研究人员开发了一种新的癌症免疫疗法的原型，使用工程T细胞针对所有癌症中常见的基因突变。这种刺激免疫反应来对抗丢失一个基因副本的细胞（称为杂合性缺失(LOH)）的方法是由路德维希中心、卢斯加滕实验室和约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的彭博-基梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员开发的。

基因有两个等位基因或副本，从双亲各遗传一个副本。与癌症相关的基因突变通常包括这些基因拷贝中的一个丢失。

“这种拷贝丢失，或LOH，是癌症中最常见的遗传事件之一，”路德维希中心的联席主任、肿瘤学教授和研究负责人肯尼斯·金兹勒博士说。

新的癌症免疫治疗方法将这种缺失的基因拷贝转化为免疫细胞激活信号。“从历史上看，尽管这些缺失的基因拷贝是癌症的标志，但由于蛋白质缺失，还没有成为可行的治疗靶点。没有药物可以瞄准的目标，”金泽勒解释道。然而，他说，免疫疗法，以及利用嵌合抗原受体(CARs)激活和抑制性嵌合抗原受体(iCARs)去激活或关闭抗癌T细胞的能力，使得用T细胞靶向LOH成为可能。

这些发现发表在3月15日的《美国国家科学院院刊》上。

CARs是一种经过改造的受体，可以与癌细胞表面的特定抗原结合。这种抗原是某种标志癌细胞需要被摧毁的危险信号。在这种方法中，CAR结合并杀死含有LOH的细胞。研究人员将他们的方法命名为NASCAR。

NASCAR T细胞被设计成表达活化分子(CAR)和抑制分子(iCAR)。这种方法依赖于一个“非”门来打开或关闭T细胞。“非”门是一个计算术语，用来描述否定输入信号。在这种免疫疗法中，它会指示经过改造的T细胞在遇到正常细胞或癌细胞时是否采取行动。如果A和B两个基因副本都存在，抑制分子就会被激活，而工程T细胞对正常细胞没有任何作用。如果一个基因拷贝存在而另一个缺失——A而不是B——经过工程处理的T细胞就会被激活并杀死癌细胞。

“在两个等位基因都存在和表达的正常细胞中，纳斯卡T细胞同时接收开和关信号——本质上——相互抵消，”Michael Hwang博士解释说，他是约翰霍普金斯大学医学院的前研究生，也是第一作者。“然而，在癌症中，一个等位基因丢失了，所以没有抑制或关闭信号。”研究人员创造了人工受体——CAR和iCAR——能够区分由这两种等位基因表达的蛋白质。

“为了激活纳斯卡T细胞，癌细胞必须表达等位基因A而不是等位基因B，”医学博士Brian Mog解释说。约翰霍普金斯大学医学院候选人，共同第一作者。

研究人员成功地在三个独立细胞系和小鼠模型上测试了他们的纳斯卡疗法。这包括有或没有LOH的模型，以确认基因改变方法的特异性。在他们的实验室研究中，研究人员使用了HLA基因，但是他们计划将这种方法扩展到其他发生LOH的基因。目前正在进行的研究也将集中于这些改造过的T细胞的改进版本，这些T细胞将拥有更精确的调控汽车和iCARs。

肿瘤学副教授和该研究的联合负责人周诗斌博士说“这项研究提供了原理证明，这种方法可以选择性地杀死癌细胞，”，并强调，在它可以应用于临床之前，还需要几年的测试。“组装和全面测试所有组件是一个漫长而复杂的过程。”

这项新发现建立在Kinzler和路德维希中心联合主任Bert Vogelstein医学博士三十多年的研究之上，他首先发现了导致癌症发展和生长的基因突变，现在正在开发新的方法将这些改变作为治疗靶点。

“近年来，免疫系统是对抗癌症的有力工具，这一点已经变得很清楚，”金泽勒说。他说，他们现在的重点是开发新的免疫疗法，针对区别癌细胞和正常细胞的基因改变，目的是将免疫疗法的好处扩大到更多的患者。

# # #

除了金兹勒、黄、莫、周和Vogelstein，约翰霍普金斯大学研究团队的其他成员包括杰奎琳·道格拉斯、亚历山大·皮尔曼、艾米丽·韩钟·休、苏曼·保罗、萨拉·迪纳波利、马克西米兰·科尼格、德鲁·帕多尔、桑德拉·加贝利、切坦·贝特高达和尼古拉斯·帕帕佐普洛斯。

支持的研究是弗吉尼亚和位路德维希癌症研究基金,lustgarte胰腺癌研究基金会(联邦基金,巴勒斯Wellcome职业医学科学家奖,彭博社~ Kimmel癌症免疫疗法研究所,国立卫生研究院癌症研究中心支持格兰特p30 CA006973,国家癌症研究所资助R37 CA230400,国立卫生研究院T32格兰特GM73009 T32格兰特5 t32ca009071-38 T32格兰特AR048522,以及SITC-Amgen恶性血液肿瘤免疫治疗协会。

Vogelstein、Kinzler和papadopoulos是Thrive early Detection的创始人。金兹勒和帕帕佐普洛斯是Thrive early Detection公司的顾问，也是该公司董事会成员。Vogelstein、Kinzler、papadopoulos和Zhou在Exact Sciences拥有股权。Vogelstein、Kinzler、papadopoulos、Zhou和pardoll是ManaT Bio的创始人、持有或可能持有股权，并为ManaT Bio服务或可能担任顾问。Vogelstein, Kinzler, papadopoulos和Zhou是个人基因组诊断的创始人，持有股份，并担任顾问。周与BioMed Valley Discoveries达成了一项研究协议。Kinzler和Vogelstein是Sysmex、Eisai和CAGE pharma的顾问，并持有CAGE pharma的股权。Vogelstein也是Catalio的顾问。金兹勒、沃格尔斯坦、周和帕帕佐普洛斯是Neophore的顾问，并持有其股权。帕帕佐普洛斯是凯奇制药的顾问并持有股权。Bettegowda是Depuy-Synthes和Bionaut制药公司的顾问。Gabelli是AMS的创始人，并持有股权。Konig从Bristol Myers Squibb和Celltrion收取个人费用。pardoll报告了来自Bristol Myers Squibb的拨款和专利使用费，Compugen的拨款，Trieza Therapeutics和Dracen pharmaceuticals的股票，以及potenza的创始人股权。pardoll是Aduro Biotech, Amgen, AstraZeneca (MedImmune/Amplimmune)， Bayer, DNAtrix, Dynavax Technologies Corporation, Ervaxx, FLX Bio, Rock Springs Capital, Janssen, Merck, Tizona和immunomtherapeutics的顾问。pardoll是Five prime Therapeutics, Camden Nexus II, windmill的科学顾问委员会成员，以及Dracen pharmaceuticals的董事会成员。所有这些安排的条款都由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。