美国Wistar研究所的研究人员近日建立了一种人源化免疫系统小鼠模型，有助于研究黑色素瘤对免疫检查点阻断疗法的耐药性。他们通过这个模型揭开了肥大细胞的关键作用。这项成果于近日发表在《Nature Communications》杂志上。

免疫检查点抑制剂彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗。然而，超过一半的患者对于pD-1抗体的治疗无任何应答。即使部分患者在治疗初期对pD-1疗法有应答，但不久后产生耐药性而导致疾病复发。

“为了更好地了解某些癌症为何对检查点疗法无应答或产生耐药性，我们需要更多的临床前模型来模拟人类肿瘤的免疫环境，”Wistar研究所黑色素瘤研究中心的成员Rajasekharan Somasundaram博士谈道。他是这篇论文的第一作者和通讯作者。

由于鼠类和人类的免疫系统存在重大的差异，因此使用小鼠模型无法研究人类独特的免疫机制。如今，人们多采用“人源化”小鼠模型，在小鼠中模拟人类免疫系统。

Wistar的人源化小鼠模型是基于移植的人类干细胞和组织。它们经过改造，可以产生人类细胞因子的组合，从而产生模拟人体生理环境的模型系统，有助于人们评估靶向肿瘤微环境的免疫肿瘤学疗法。

研究人员以免疫缺陷的NSG小鼠为研究对象，通过注射来自胎儿肝脏的CD34+细胞和自体胸腺移植来生成人源化的小鼠黑色素瘤模型。Somasundaram说：“这种新颖的人源化小鼠模型具有更长的寿命，让我们能够在移植人体肿瘤后研究其对免疫疗法的治疗反应。”

他们将人类转移性黑色素瘤细胞系移植到小鼠模型中，然后采用pD-1抗体疗法来治疗。Somasundaram及其同事观察到治疗后的肿瘤中存在大量浸润的肥大细胞。肥大细胞是遍布全身的免疫细胞，在皮肤和粘膜中更常见。他们接着研究了接受检查点疗法的黑色素瘤患者样本，发现无应答的肿瘤中存在丰度更高的肥大细胞。

研究人员之后联合使用pD-1疗法与去除肥大细胞的小分子抑制剂，发现能让小鼠肿瘤完全消退，并延长小鼠存活时间。重要的是，完全消退的小鼠在停止治疗四周后并未显示出任何复发迹象，并形成了靶向黑色素瘤的记忆T细胞反应。

研究人员表示：“我们的结果表明，肥大细胞与pD-1疗法的耐受有关，而肥大细胞的去除对免疫检查点疗法的应答是有益的。这值得进一步研究，以便人们开发出新型的免疫治疗方法。”（生物通 薄荷）

原文检索

Somasundaram, R., Connelly, T., Choi, R. et al. Tumor-infiltrating mast cells are associated with resistance to anti-pD-1 therapy. Nat Commun 12, 346 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-020-20600-7