CAR T细胞是一种有效的、基于T细胞的免疫疗法，经过免疫修饰的免疫细胞，可以识别和攻击肿瘤细胞，在治疗某些晚期癌症方面取得了巨大的成功，但是同时也会带来明显的毒副作用。美国Dana-Farber癌症研究所和麻省总院癌症中心的科学家构建了一种分子开关、可用于调节CAR T细胞的活性，为更好的调控这一癌症疗法提供了思路。

CAR T细胞是通过从患者体内收集免疫T细胞并在实验室中对其进行重新编程而产生的，从而产生一种经过微调的受体分子，称为CAR（嵌合抗原受体），可识别患者癌细胞表面的独特蛋白质。CAR T细胞在实验室中经过基因工程改造后回输患者，在患者体内循环，通过识别特定的癌细胞表面抗原与癌细胞结合，诱导免疫攻击，摧毁癌细胞。

CAR T细胞一旦给药，这些“活体药物”能够在数周至数月内增殖并杀死肿瘤细胞。但是，缺点是CAR T细胞的不受控制的增殖有时会触发难以控制的细胞因子释放综合征（CRS），这种难以处理的炎症因子释放会导致从轻度发烧到危及生命的器官衰竭等多种毒性，威胁生命。目前对这些毒性反应的治疗依赖于重症监护病房的支持和包括免疫抑制性皮质类固醇在内的药物。从这个意义上来说，CAR T细胞不及那些剂量可以随时间精确调高或调低的、相对更成熟的癌症治疗形式——例如化学疗法或放射疗法那样容易控制。许多研究人员正试图开发控制CAR T细胞活性的方法，以防止这些毒性副作用。Dana-Farber医学肿瘤学系主任说：“ CAR T细胞可以是非常有效的疗法，但它们也可能具有严重的毒性，并可能导致很高的发病率和死亡率。” “一旦施用于患者，它们很难控制。”

研究人员在《科学 . 转化医学》（Science Translational Medicine）中报告了这种可通过给予常用的抗癌药物来那度胺 lenalidomide来开启或关闭的、可切换的CAR T细胞的开发过程。在实验室中，研究人员设计了OFF-switch CAR T细胞，可以通过施用 lenalidomide迅速、可逆地关闭，不用药时CAR T细胞恢复其抗肿瘤活性。此外，研究人员还报告了另外一种相反的“ON-switch”的 CAR T细胞，仅在 lenalidomide治疗期间杀死肿瘤细胞。

将来，可转换的细胞疗法可能会允许患者在医生指导下服用药丸，从而实现每天调节CAR T细胞活性水平，以减少毒性副作用。

为了构建用于CAR T细胞的ON和OFF开关系统，科学家使用了一种新技术——称为靶蛋白降解——它利用细胞处理不需要的蛋白质或异常蛋白质的机制。当蛋白质被细胞内部的结构标记为“待破坏/降解”，就会像垃圾一样被送到“细胞垃圾处理站”。少数药物（包括来那度胺 lenalidomide）通过使用该途径靶向降解特定蛋白质而发挥作用。

研究人员使用这种技术来设计小蛋白标签，来那度胺可将带这些蛋白标签的蛋白发送到细胞垃圾站处理。当此降解标签粘贴到嵌合抗原受体CAR上时，它可使标记的嵌合抗原受体CAR在药物治疗期间被降解，从而阻止T细胞识别癌细胞。由于嵌合抗原受体蛋白是由这些工程改造的T细胞连续制造的，因此在停止药物治疗后，新的嵌合抗原受体CAR蛋白会积聚并恢复细胞的抗肿瘤功能。研究人员提出，该转换系统将来可能会允许患者暂时中止其CAR T细胞治疗，以防止短期毒性，并且仍然保持CAR T细胞具有长期治疗癌症的作用。

科学家还通过进一步工程化与来那度胺物理相互作用的蛋白质，构建了一个ON-switch CAR。该系统具有特别安全的潜力，因为T细胞仅在药物治疗期间识别并攻击肿瘤细胞。如果用于治疗对来那度胺敏感的多发性骨髓瘤等癌症，ON-switch CAR T细胞可使免疫细胞和控制它们的药物协同攻击。

作者解释说：“长期目标是要有多种不同的药物来控制不同的通断开关”，以便科学家们可以开发“越来越复杂的细胞疗法”。

原文来自Eurakalert，生物通编译