异位骨化是一种在肌肉、肌腱等软组织形成异位骨的病理过程，主要由烧伤，骨折等创伤引起，另外一些罕见病如进行性骨化性肌炎（FOp）也可导致该过程。该疾病主要损害患者的运动功能，且目前没有有效的防治措施。肌腱容易发生异位骨化是由于含有干/祖细胞。鉴定肌腱祖细胞和明确导致其异位骨化的信号通路对于该病的防治具有重要意义。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）邹卫国研究组在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation在线发表题为 “Tendon-derived cathepsin K-expressing progenitor cells activate Hedgehog signaling to drive heterotopic ossification”的研究成果。该研究发现组织蛋白酶K (cathepsin K, Ctsk)可以标记一群肌腱祖细胞，并且在该群细胞中特异性激活Hedgehog signaling可以引起自发性和渐进性肌腱异位骨化。

本研究在组织蛋白酶K阳性的细胞中条件性敲除Hedhog signaling的负调控因子Sufu，发现小鼠在关节周肌腱和跟腱等发生了自发性和渐进性的异位骨化。通过谱系示踪等发现Ihh激活导致了Ctsk阳性肌腱细胞向成骨和软骨细胞的分化，提示Ctsk可能标记肌腱祖细胞。

Scleraxis（Scx）是已知的肌腱细胞标志物，通过构建Ctsk-Cre；Rosa26-ai9；Scx-GFp 报告小鼠，发现肌腱来源Ctsk+Scx+细胞是一群高表达肌腱干细胞标志物，且具有最强的克隆形成能力和三向分化能力的肌腱祖细胞。敲除Ihh信号下游Gli1/2可以抑制该小鼠模型的异位骨化形成。该研究还发现利用Ihh信号抑制剂JQ1可以在体内外减缓该模型的异位骨化形成。有意思的是，临床上报道了关于Ihh信号上调引起肌腱异位骨化病例，该研究为异位骨化临床疾病提供了疾病模型和潜在治疗药物。

此前，邹卫国研究组鉴定Ctsk可以标记骨膜来源成骨前体细胞（Han et al, JCI, 2019）。同期，康纳尔大学医学院Matthew B. Greenblatt研究组报道Ctsk标记骨膜干细胞（S Debnath et al, Nature, 2018）。

分子细胞卓越中心邹卫国研究员为本文通讯作者，邹卫国研究组博士生冯恒、邢文辉和韩玉娇博士为本文共同第一作者。该研究得到了分子细胞卓越中心赵允研究员，浙江大学医学院茵梓副教授、陈晓教授和欧阳宏伟教授，浙江省人民医院毕擎主任，上海交通大学医学院唐玉杰教授的大力支持。经费支持来自中国科学院、国家自然科学基金委、国家科技部、等。该研究得到分子细胞卓越中心公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台和分子生物学技术平台的大力支持。

原文标题：

Tendon-derived cathepsin K-expressing progenitor cells activate Hedgehog signaling to drive heterotopic ossification