新发现表明，迟发性阿尔茨海默病是由大脑中表观遗传的改变所驱动的，结果发表在《Nature Genetics》上。

研究由宾大前表观遗传学研究助理Raffella Nativio博士，遗传学、生物学和细胞与发育生物学教授、表观遗传学研究所所长Shelley Berger博士，生物和细胞与发育生物学教授Nancy Bonini博士领导。

来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员使用尸检后的脑组织，将健康的年轻和老年的脑细胞与阿尔兹海默症患者进行比较。研究小组发现患者的表观遗传调节器会破坏保护途径，并启动前病途径。

“过去五年来，人们为开发治疗阿尔茨海默病的疗法做出了巨大努力，但遗憾的是，临床上还未能治疗这种可怕的人类疾病，”Berger说。“我们正在尝试一种完全不同的方法来揭示脑细胞的关键变化，我们的发现显示表观遗传的改变正在驱动疾病。”

Berger补充道，“表观遗传调节器的活性可以被药物抑制，因此我们很兴奋，这可能是阿尔茨海默症的致命弱点，可能导致全新的疗法。”

在本研究中，研究人员整合了许多大规模的RNA、蛋白质和死亡后人脑表观基因组分析的前沿方法，以研究阿尔茨海默病相关的分子途径。他们发现转录和染色质相关基因的上调，包括用于打开染色质标记的中心组蛋白乙酰转移酶（组蛋白H3上赖氨酸27和9乙酰化标记，或H3K27ac和H3K9ac）。蛋白质组学筛选还特别指出这些标记在阿尔茨海默症中丰富。研究人员还在果蝇模型中进行了功能测试，以表明增加这些标记会加剧阿尔茨海默病相关的影响。


“根据我们的发现，表观基因组结构的重构——DNA基因组加上相关蛋白——通常随年龄增长，”Bonii说。“但阿尔茨海默症大脑却缺少这种重新配置，而是发生其他改变。值得注意的是，我们表达阿尔茨海默症相关蛋白并产生阿尔茨海默症效应的果蝇证实，我们预测的表观基因组的特定类型变化确实夸大了阿尔茨海默症蛋白的毒性。”

这些发现表明，阿尔茨海默病涉及表观基因组的重构，标记H3K27ac和H3K9ac通过干扰转录和染色质基因反馈环影响疾病通路。这一过程的识别突出了调整这些标志用于早期疾病治疗的潜在策略。

本文建立在该小组2018年发表的一项研究。与此研究一样，他们将疾病表观遗传情况与年轻和老年认知正常的受试者进行了比较。研究小组描述了组蛋白H4上赖氨酸16乙酰化（H4K16ac）标记的全基因组富集。H4K16ac负责调节细胞对压力和DNA损伤的反应。研究小组发现，虽然正常的衰老会导致H4K16ac在基因组中新位置的增加以及H4K16ac已经存在的位置的增加，但与此形成鲜明对比的是，阿尔茨海默氏症导致H4K16ac在与衰老和疾病相关的基因附近的缺失。

“总的来说，我们在先前的研究中发现，某些乙酰化标记在正常衰老过程中保护大脑，而在我们的新研究中，我们发现其他乙酰化标志会导致疾病。下一步是找出保护和降解途径的潜在机制，这将为阿尔兹海默的治疗提供更具针对性的方法，”Nativio说。

原文检索：An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease

（生物通：伍松）