俄罗斯两个早期非随机疫苗试验（Sputnik V）的结果今天发表在《柳叶刀》杂志上，他们发现两种两组份的疫苗具有良好的安全性，在42天内没有发现严重的不良事件，并且在21天内诱导所有参与者产生抗体反应。

这篇新论文报道了两个开放标签、非随机的I/II期试验的结果，研究了两种疫苗的冷冻配方和冻干配方，两种腺病毒载体——重组人腺病毒26型（rAd26-S）和重组人腺病毒5型（rAd5-S）。根据设想，冷冻制剂将利用现有的全球疫苗供应链进行大规模使用，而冻干制剂是为难以到达的地区开发的，因为它更稳定，可以在2-8摄氏度下储存。

在每个试验的第一阶段，对疫苗（rAd26-S和rAd5-S）的各个成分进行安全性测试。第二阶段的研究随后测试了是否能通过给予完整的两步（先注射rAd26-S，然后21天后再注射rAd5-S）来引发免疫反应

这两项为期42天的试验（包括38名健康成年人）没有参与者出现任何严重的不良反应，并证实了候选疫苗能引起抗体反应。

为了确定疫苗预防COVID-19感染的长期安全性和有效性，需要进行大规模的长期试验，包括安慰剂对照试验和进一步的监测。

疫苗包括两种腺病毒载体——重组人腺病毒26型（rAd26-S）和重组人腺病毒5型（rAd5-S），这两种载体已被修饰以表达SARS-CoV-2 S蛋白。腺病毒也被削弱，因此它们不能在人类细胞中复制，也不能引起疾病（腺病毒通常引起普通感冒）。

重组腺病毒载体已经使用了很长一段时间，安全性在许多临床研究中得到证实。目前，一些使用腺病毒载体并以SARS-CoV-2 S蛋白为靶点的候选COVID-19疫苗已经在临床试验中进行了测试。这些疫苗的目的是刺激免疫系统的两个分支——抗体和T细胞反应——因此，当病毒在体内循环时，它们会攻击病毒，并攻击被SARS-CoV-2感染的细胞。

在解释他们为什么使用两种不同的腺病毒载体时，俄罗斯国家流行病学和微生物学研究中心的主要作者Denis Logunov博士说：“当腺病毒疫苗进入人体细胞时，它们会传递SARS-CoV-2 S蛋白的遗传密码，从而使细胞产生S蛋白。这有助于教会免疫系统识别和攻击SARS-CoV-2病毒。为了对SARS-CoV-2形成强大的免疫应答，提供强化疫苗是很重要的。然而，使用同一种腺病毒载体的强化疫苗可能不会产生有效的反应，因为免疫系统可能识别并攻击该载体。教人们识别SARS-2并阻止疫苗进入人体。对于我们的疫苗，我们使用两种不同的腺病毒载体，以避免免疫系统对载体产生免疫。

试验在俄罗斯的两家医院进行。这些试验是开放标签的，非随机的，这意味着参与者知道他们正在接种疫苗，而不是偶然地被分配到不同的治疗组。

试验涉及18-60岁的健康成年人，他们在登记参加试验后立即自我隔离，并在试验的头28天（从他们第一次接种疫苗时起）留在医院。

冷冻疫苗（Gam-COVID-Vac）在国防部下属的一家分院进行了试验，参与者包括平民和军人志愿者。冻干疫苗（Gam-covidvac-Lyo）在塞切诺夫大学进行，所有志愿者都是平民。所有参与者均提供书面知情同意书。

在每个试验的第1阶段，参与者在第0天接受两部分疫苗的一种成分（四组九名参与者被给予冷冻或冻干的rAd26-S或rAd5-S成分）。他们在第0天接受了rAd26-S成分的主要疫苗接种，然后在第21天接受了带有rAd5-S成分的强化疫苗接种。冷冻和冻干疫苗组各有20名参与者。

该试验旨在研究疫苗的不良事件数量（安全性），以及疫苗引起的抗体反应（免疫原性）。试验的次要结果指标包括中和抗体反应和诱导的T细胞反应。为比较接种后免疫与感染SARS-CoV-2形成的自然免疫，作者从4817例轻度或中度COVID-19患者中获得恢复期血浆。

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在42天的研究期间，两种疫苗制剂都是安全的，并且耐受性良好。最常见的不良反应是注射部位疼痛（44/76，58%）、高温（38/76，50%）、头痛（32/76，42%）、乏力（21/76，28%）和肌肉和关节疼痛（18/76，24%）。大多数不良事件是轻微的，在接种疫苗后42天内没有发现严重的不良事件。

第二阶段试验的所有参与者（40名）都产生了针对SARS-CoV-2 S蛋白的抗体，在试验的第42天，冷冻制剂和冻干制剂的抗SARS-CoV-2 S蛋白抗体水平分别是14703和11143（SARS-CoV-2受体结合域特异性IgG滴度几何平均数）

此外，到第42天，第2阶段试验中的所有40名受试者都出现了中和抗体反应（第42天，冷冻制剂的几何平均滴度为49.25，冻干制剂的几何平均滴度为45.95），而在第1阶段研究中，仅接受rAd26-S（冻干和冷冻疫苗配方的组合数据）的受试者中仅61%有中和抗体反应。

比较疫苗接种和感染（使用恢复期血浆样本）的抗体反应，作者说接种疫苗的人的抗体反应似乎更高。疫苗接种也能产生与从COVID-19恢复的人相同水平的SARS-CoV-2中和抗体。

第2阶段试验的所有参与者在接种疫苗后28天内都出现了T细胞反应，包括辅助性T细胞（CD4）和T-杀伤细胞（CD8）的形成。接种冷冻制剂后，辅助性T细胞数增加2.5%，T杀伤细胞数增加1.3%，冻干制剂接种后T辅助细胞数分别增加1.3%和1.1%。

40名受试者均出现中和抗体反应。

作者说，尽管存在针对腺病毒载体的中和抗体反应，但对SARS-CoV-2 S蛋白的抗体反应没有受到影响。此外，抗rAd26的中和抗体不干扰rAd5，反之亦然。他们说，这表明使用不同的腺病毒载体是一种有效的方法，可以激发出强大的免疫反应，并克服对第一种病毒载体的免疫反应，但需要更多的研究来证实这一点。

作者注意到他们的研究有一些局限性，包括随访时间短（42天），这是一个小规模的研究，一期试验的某些部分只包括男性志愿者，没有安慰剂或对照疫苗。此外，他们还指出，尽管计划招募18-60岁的健康志愿者，但总体而言，他们的研究对象包括相当年轻的志愿者（平均20到30岁）。

他们说，需要更多的研究来评估疫苗在不同人群中的应用，包括老年人群、有潜在疾病的个人以及处于危险人群中的人群。

俄罗斯国家流行病学和微生物学研究中心的Alexander Gintsburg教授在解释下一步的研究时说：“俄罗斯已经采取了前所未有的措施来开发COVID-19疫苗。已经进行了临床前和临床研究，这使得根据俄罗斯联邦政府2020年4月3日第441号法令暂时批准疫苗成为可能。这项临时许可证要求进行大规模研究，允许在第3阶段试验的背景下在同意的普通人群中接种疫苗，允许疫苗在严格的药物警戒下在人群中使用，并为风险群体提供疫苗接种。”

“我们疫苗的第三阶段临床试验于2020年8月26日获得批准。计划包括4万名来自不同年龄和不同风险群体的志愿者，并将通过在线应用程序对志愿者进行持续监测。”

美国约翰霍普金斯大学公共卫生学院国际疫苗获取中心的首席作者Naor Bar Zeev博士（他没有参与这项研究）在一篇相关评论中写道：“与之前的这些研究类似，Logunov和同事们的研究令人鼓舞，但规模不大。免疫原性是个好兆头…… COVID-19疫苗的安全性将是至关重要的，不仅对疫苗的接受，而且对广泛的疫苗接种的信任也是至关重要的。到目前为止，安全性结果令人放心，但迄今为止的研究太少，无法解决不太常见或罕见的严重不良事件。与治疗学的临床试验不同，在临床试验中，安全性与患者的益处是平衡的，疫苗试验必须在安全性与感染风险之间取得平衡。由于疫苗是给健康人接种的，而且在COVID-19流感大流行期间，在第三阶段试验获得批准后，可能会向所有人提供疫苗，因此安全性至关重要……”

“在许多情况下，这样的监管并没有很好的确立，为了使这些监管系统到位，需要政府、监管部门和全球资助者们的共同努力。毫无疑问，监测对于显示传播减少也是至关重要的，第三阶段临床试验虽然能够检测对抗COVID-19疾病的成果，但并不能检测无症状的SARS-CoV-2感染……”

“可以肯定的是，过去大多数疫苗的设计目标是疾病，而不是感染本身。疫苗究竟能不能遏制COVID-19传播，目前还不确定。一种能减少疾病但不能预防感染的疫苗可能会让事情变得更糟。它可能会错误地让接受者相信个人不受伤害，从而减少传播减缓行为……”

“鉴于COVID-19大流行的持续痛苦代价及其严重性，获得早期成功的候选疫苗越多越好。最终，所有候选疫苗都需要在大规模随机试验中证明其安全性和持久的临床疗效（包括在风险较大的群体中），然后才能广泛使用。公平获取将需要在一系列环境中有多个疫苗生产商和提供者。每款疫苗的成功，都将带领我们走向我们共同渴望的新的一天。”

原文检索：Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia

（生物通：伍松）