Leukemia:SPOP基因突变促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子机制
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤,在我国其占所有恶性淋巴瘤的比例超过40%。在临床上属于侵袭性或中高度恶性淋巴瘤,因此受到广泛关注。在病理上,DLBCL可以分为活化B细胞来源(ABC)、生发中心来源(GCB)和少部分不能分类型三种。ABC型DLBCL来源于B细胞的浆母细胞阶段,基因病理学特征是NF-κB信号通路持续激活,从而导致细胞增殖活性和抗凋亡。
近些年的研究发现上述作用归因于癌细胞中的B细胞受体相关信号途径成员的基因突变导致。其中MyD88基因在大约30%的ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生激活突变。
来自复旦大学生命科学学院王陈继团队发表了题为“CRL3–SpOp ubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma by negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling”的研究论文,解释了在弥漫性大B细胞淋巴瘤中SpOp基因突变激活NF-κB信号通路并促进细胞增殖的分子机理。
这一研究发现公布在血液肿瘤学期刊Leukemia上。
课题组发现E3泛素连接酶SpOp可以通过一种非降解型泛素化修饰接头蛋白MyD88,抑制MyD88和激酶IRAK1组装成Myddosome复合体,进而抑制NF-κB信号通路。而在部分淋巴瘤中,SpOp发生失活突变,丧失对MyD88的泛素化抑制作用,最终导致NF-κB信号通路组成性激活。
另外,部分淋巴瘤中MyD88蛋白上的SpOp结合motif也会发生突变,使其与SpOp的相互作用消失,逃逸SpOp的负调控进而导致NF-κB信号通路组成性激活。
这项研究阐述了在弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生在SpOp-MyD88互作界面上的双向突变可解除了SpOp对MyD88/NF-κB轴的负调节的致癌机理。为IRAK激酶抑制剂应用于SpOp突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤靶向治疗提供了理论基础。
原文标题:
CRL3–SpOp ubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma by negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling
https://www.nature.com/articles/s41375-019-0661-z