上海交通大学Bio-X研究院、脑科学与技术研究中心李卫东实验室与美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）助理教授Juan Song实验室合作的关于“长程神经网络调控海马神经干细胞与神经新生”的研究于2017年11月2日以“封面文章”在《Cell》旗下干细胞领域国际顶级期刊《Cell Stem Cell》杂志发表。上海交通大学博士研究生包翮宸为该论文排名第一的共同第一作者。

封面展示的小鼠神经连接为交大李卫东实验室与华中科技大学龚辉教授MOST团队合作完成


人们曾经普遍认为哺乳动物的大脑在发育完全后就不再产生新的神经元。但是通过近几十年的不断研究，研究者们证实成年哺乳动物的大脑在特定脑区仍然存在神经干细胞，这些神经干细胞能在一定情况下发育成新生神经元，这一过程被称为成年神经新生。这些成年新生神经元会在哺乳动物的一生中持续产生，并且被认为与学习记忆、情绪调节等诸多高级认知功能有着密切的联系。成年神经新生的异常，也在各种神经精神类疾病的发病机制中被报道，如精神分裂症、抑郁症、老年痴呆等。因此对于成年神经新生的相关调控机制的研究成为近年来的生命医学研究中的重要领域。

该论文的通讯作者Juan Song曾作为第一作者在2012年《Nature》、2013年《Nature Neuroscience》发表的论文中报道，在小鼠海马齿状回区（dentate gyrus，DG），存在着一类表达小清蛋白（parvalbumin）的pV中间神经元，它们能够通过自身释放的GABA神经递质调控神经干细胞静息状态、并且影响神经前体细胞的存活与发育。

在此次发表的研究中，双方研究团队成员不再局限于海马齿状回区域内部的神经新生调控机制，着眼于可能参与调控DG区pV中间神经元的远程神经网络，通过单突触跨膜伪狂犬病毒逆向示踪技术发现了这一来自内侧隔核（medial septum，MS）的GABA能投射通路。他们利用先进的光遗传学与化学遗传学的手段，特异激活/抑制这一投射通路的活性，发现可以有效地双向调控DG区神经干细胞的静息活动。通过一系列精心设计的在体、离体生物实验，从功能性上证实此调控是由DG-pV神经元所介导。有趣的是，这些pV神经元具有能够被抑制性GABA递质去极化的特殊性质，串联起了整个长程投射与神经干细胞之间的联系。整个GABA神经环路对DG区神经干细胞起到的是保护作用，使其能够维持在静息状态，而不会过度分化。当研究者们特异破坏这一长程投射通路时，神经干细胞开始大量分化并耗竭，新生神经元的树突形态也变得异常，整个神经网络的活动也受到了影响。（如图）

该研究工作得到了美国NIH、脑与行为研究基金、中国重大仪器专项、自然基金委等项目的支持。第一作者为包翮宸、Brent Asrican、李卫东。参与该研究的还包括斯坦福大学的光遗传学之父Karl Deisseroth教授、Emory大学的Zhexing Wen教授等。包翮宸作为2010级上海交通大学生命学院基地班留校的直博生，在博士导师李卫东实验室进行了3年多的课题研究和科研训练后，作为该课题的主要研究者赴美国合作实验室开展了该课题的艰苦的实验工作，并受邀在2016年11月的神经科学领域最重大的国际神经年会（Society for Neuroscience）上作口头报告，首次公布了该研究的重要发现。此项研究的重要意义在于首次在远程神经网络的水平上，对海马区成年神经干细胞以及神经新生的调控机制做出了深入的阐述，并且为未来神经精神疾病的治疗提供了新的靶点与思路。

李卫东团队长期关注精神疾病发病机制及神经新生等方面的研究，曾以联合第一作者和共同通信作者于2013年与美国加州大学洛杉矶分校、约翰霍普金斯大学的合作者包括本文的Juan Song博士，在神经科学领域权威期刊《Neuron》发表精神分裂症与抑郁症易感基因DISC1通过调控成年神经新生对认知行为及脑功能的影响机制。

文章信息：
Hechen Bao#, Brent Asrican#, Weidong Li#, Bin Gu, Zhexing Wen, Szu-Aun Lim, Issac Haniff, Charu Ramakrishnan, Karl Deisseroth, Benjamin philpot, and Juan Song*.Long-range GABAergic inputs regulate neural stem cell quiescence and control adult hippocampal neurogenesis. Cell Stem Cell. 2017