恶性癌细胞通过淋巴管转移，但是迄今为止科学家们都还不清楚淋巴管的形成，即lymphangiogenesis，在癌症进程中扮演了什么角色。近期来自一个国际研究小组的研究人员利用一种新的小鼠模型，建立了淋巴管生成与黑色素瘤转移之间的关联。这种特殊的小鼠模型具有生物发光细胞，不仅能显示肿瘤扩散的位置，而且在肿瘤被去除后，还能指示癌症是否复发。

这一研究成果公布在美国当地时间6月28日的Nature杂志上。

领导这项研究的是西班牙国家癌症研究中心的Marisol Soengas教授，他希望能研究皮肤黑色素瘤转移的早期阶段，黑色素瘤是一种特别活跃的癌症形式。“转移发生时，这些癌细胞并不仅仅是一种单一的转移，它们会向身体中的不同器官扩散，并发展出我们称之为的多发性转移。”Soengas说。

Soengas等人决定追踪淋巴管形成的诱导过程，这个过程已经被黑色素瘤细胞激活。研究人员将生物发光分子荧光素酶耦合在血管内皮生长因子受体3基因上，后者在淋巴管细胞中具有活性。“在这些淋巴管新形成的那一刻和那个地方，小鼠就会发光，”Soengas说。

研究小组构建了几种报告小鼠，比如可移植人黑色素瘤细胞系，或人肿瘤样品等发展成黑色素瘤（由于抑癌基因被破坏或者致癌基因表达）的小鼠。研究人员观察这些小鼠不同程度的淋巴管生成。结果他们惊奇地发现，淋巴管能在距离远的淋巴结，肺部，脾脏和肝脏中形成，并不一定只是在原发性肿瘤附近。

当研究人员通过手术，就像是人类患者的临床医生一样将这些肿瘤移除时，他们发现淋巴管生成减少，荧光素酶活性的下降。在手术之后这些发光又会逐渐恢复，不久之后肿瘤也再次出现，这表明淋巴管的形成是小鼠癌细胞的转移前位点。

Soengas解释说，这一系统的作用主要在于可以通过无创方法（不需要注射探针，不需要手术），连续观察肿瘤细胞。与其它技术（如pET和CT扫描）相比，这种方法更加敏感，因为在这项研究中，研究人员在癌细胞转移之前就以i纪念馆发现了肿瘤的准备位点。

接下来，研究人员比较了高度转移和侵袭性较弱的细胞系和肿瘤中的分泌因子。他们发现了一种特殊分子：midkine，这是一种肝素结合蛋白，之前的研究人员表明它涉及其它肿瘤类型的转移。

当研究人员将小鼠中这一midkine基因敲除时，淋巴管生成和转移的水平降低了。而且midkine基因的过量表达也会导致小鼠淋巴结和肺中淋巴管生长和转移水平增高，更重要的是，在人类黑色素瘤患者中，midkine因子水平与10年后的转移数量增多，存活率降低密切相关。

来自澳大利亚维多利亚州peter MacCallum癌症中心的Steven Stacker（未参与该项研究）说，这项研究为“了解淋巴网络对转移影响迈出了重要的一步。他们创造的模型也为其它研究提供了一个强大的平台。”

（生物通：万纹）

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原文检索：

D. Olmeda et al., “Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine,” Nature, doi:10.1038/nature22977, 2017.