我们知道，蝎子、蛇、蜗牛、青蛙和其他动物，可产生数千万甚至亿万种截然不同的毒液。这些毒液可攻击身体内的特定靶标。相关阅读：研究发现一种蜗牛毒液止痛效果比吗啡强5倍；黄蜂毒液杀死癌细胞的策略；科学家钟情毒液治病特异蛋白质医疗用途广。

对于蝎子叮咬的受害者来说，这意味着厄运。然而，对于科学家而言，毒液中的有效分子却具有被开发成药物的潜力。但是，使用传统方法很难分离和分析毒液，所以只有少数的毒液被开发成了药物。

现在，斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家带领的研究小组，发明了一种方法，可快速识别攻击体内特定靶标的毒液——并优化这些毒液用于治疗用途。这项研究结果以封面故事的形式发表在国际权威化学期刊《Angewandte Chemie》。上海科技大学免疫化学研究所的博士后杜明娟及研究生孙璟莹和实验员辛秀等人，也是本文共同作者。

在这项研究中，研究人员使用这种方法来识别阻断T细胞上一种蛋白质的毒液，来验证这种新方法，这种蛋白质与多发性硬化症、类风湿性关节炎和其他炎症性疾病有关。然后，研究人员用他们的方法来找到一种可阻断这种蛋白质的最佳的、长效的毒液变体，并发现一种新分子可显著降低小鼠的炎症。

本研究负责人、TSRI免疫化学教授、上海科技大学免疫化学研究所创始所长和特聘教授Richard A. Lerner指出：“直到现在，我们还没有办法认真利用这些毒液巨大的治疗潜力。”

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选择一种毒液
使用毒液作为治疗方法，似乎是矛盾的，因为这些分子通常演化为伤害和杀死其他生物。但是，低剂量分子交付到正确的部位，有时会产生高度有益的影响。例如，止痛药ziconotide (prialt)就是利用芋螺用于固定其可疑猎物的毒液开发的。从药物开发的角度来说，这些毒液也是有吸引力的，因为它们往往会以非常高的强度和选择性，击中它们在细胞上的靶标。

现在，制药公司已经将许多毒液开发成治疗方法，但是用传统的方法来确定一种毒液的生物学靶标，往往是很缓慢、困难的和昂贵的。这涉及到从动物中提取相对大量的毒液，其次是分子纯化和费力的实验室检测，以确定它们对细胞有何影响。

新方法的优势在于速度，只需要提取信息——很少直接涉及有毒的生物。开始时，TSRI带领的研究团队——包括论文的第一作者、Lerner实验室的资深科学家Hongkai Zhang，查阅了动物毒素数据库，并收集了589种毒液，这些毒液的蛋白质序列有感兴趣的特征。然后，他们合成了毒液的基因，并把它们插入特殊的病毒，将基因传递入细胞。

这项原理证明研究最初旨在找到某种毒液，阻断一个称为Kv1.3的钾离子通道蛋白。该离子通道可使带电的分子流入或流出细胞，并参与多种重要的生物学功能——这使得它们成为毒液的共同靶标。Kv1.3是制药行业特别关注的焦点，因为它似乎促进了T细胞（可驱动炎性疾病如多发性硬化症）的增殖和迁移。阻断Kv1.3的药物已经处于开发阶段。

为了筛选能阻断Kv1.3的毒液文库，包括上海科技大学免疫化学研究所在内的研究团队，使用一种细胞为基础的选择系统——由Lerner、Zhang及其同事在2012年开发。他们制备了一种特殊的、含Kv1.3的测试细胞培养物，毒液和Kv1.3离子通道之间的强相互作用，将打开一个红色荧光基因。研究人员将携带毒液基因的病毒分配给细胞，并用一种快速、自动化的系统，来选择表现出强烈荧光的细胞。然后，使用标准的分子生物学技术，来识别和量化这些细胞含有的毒素基因。研究者对这个选择过程重复了三次，以探讨哪些毒液基因在细胞中最为丰富。

通过这种方式，该研究团队很快发现了27种可能的Kv1.3阻断毒液。其中仅有两种是已知的离子通道阻滞剂。另一种已经在文献中被报道为疑似离子通道阻滞剂，最后一种不典型的蝎毒称为CllTx1，在随后的传统方法测试中——使用从蝎子提取的真实毒液，被证明是一种强有力的Kv1.3阻滞剂。

最佳的药物特性
该研究团队意识到，他们的选择系统不仅对于筛选自然毒液库非常有用，而且对于筛选一种给定毒液的人工变体或“类似物”以发现具有最佳药物特性的毒液，也非常的有用。为了证明这一点，他们根据ShK——一种可阻断Kv1.3的海葵毒素，制备了大约一百万个长效蛋白类似物，并对这些类似物进行了三轮选择，以找到最好的一个。由此产生的候选者——S1-2，不仅对阻断Kv1.3表现出强烈的效果，而且还能在标准啮齿动物模型中减轻炎症。

Zhang说：“这种类似物，似乎能非常有效地对抗Kv1.3，并对密切相关的离子通道没有脱靶效应。”

现在，Zhang、Lerner和他们的同事们打算使用他们的方法，筛选更大的毒液数据集，以找到更多的候选药物。Lerner说：“我们特别感兴趣的是，找到阻断疼痛相关钠离子通道的毒液。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Autocrine-Based Selection of Drugs that Target Ion Channels from Combinatorial Venom peptide Libraries
Abstract: Animal venoms represent a rich source of pharmacologically active peptides that interact with ion channels. However, a challenge to discovering drugs remains because of the slow pace at which venom peptides are discovered and refined. An efficient autocrine-based high-throughput selection system was developed to discover and refine venom peptides that target ion channels. The utility of this system was demonstrated by the discovery novel Kv1.3 channel blockers from a natural venom peptide library that was formatted for autocrine-based selection. We also engineered a Kv1.3 blocker peptide (ShK) derived from sea anemone to generate a subtype-selective Kv1.3 blocker with a long half-life in vivo.