深入大脑运动控制中心神经元的基因组结构发现揭示了 DNA 包装如何导致神经退行性疾病。圣裘德儿童研究医院的科学家领导了这项研究，该研究今天发表在《科学进展》上。

该研究的重点是遗传性小儿神经退行性运动障碍，包括共济失调毛细血管扩张症 (AT) 和共济失调伴动眼神经失用症1 (AOA1) 等疾病。两者都是由编码 DNA 修复蛋白的基因突变定义的。两者都涉及小脑中 Purkinje 细胞的逐渐丧失，导致儿童在 5 岁时坐在轮椅上。Purkinje 细胞有助于协调小脑的运动控制。

使用 St. Jude 开发的小鼠模型和其他工具，科学家们展示了为什么 Purkinje 细胞容易因 DNA 修复缺陷导致进行性神经变性和共济失调。

“突变存在于每个细胞中。这项研究有助于回答浦肯野细胞受影响最大的原因，”圣裘德儿科神经疾病研究中心主任、通讯作者彼得麦金农博士说。“这项工作还提出了同样的因素是否可能在其他同样针对特定细胞类型的神经退行性疾病中发挥作用的问题。”

研究数据揭示了有关 DNA 修复蛋白突变如何仅在浦肯野细胞中破坏转录和基因表达的细节。这些失误导致了更多的 DNA 损伤，包括形成称为 R 环的三链 DNA-RNA 结构。有缺陷的 DNA 修复会使 R 环无法修复，并为更多的损伤埋下伏笔。“这是一个恶性循环，”麦金农说。

基因表达部分受 DNA 和蛋白质在染色质中的包装方式控制。开放染色质结构通过使 DNA 更易于转录来促进基因表达。

仔细观察小脑中的染色质，会发现与浦肯野细胞中基因表达受损相对应的结构惊喜。受突变 DNA 修复蛋白影响的基因位于具有开放染色质结构的基因组区域，这些区域更容易受到 DNA 损伤。这导致了基因剪接异常、R 环的形成以及那些重要的浦肯野细胞基因的表达减少。