人类细胞图谱（Human Cell Atlas，HCA）计划的数千名研究人员近日在《Science》杂志上发表了一系列论文，介绍了他们大规模单细胞转录组分析的结果。他们这次带来了20多种组织或器官的空间信息细胞图谱。

斯坦福大学的著名科学家Stephen Quake表示：“人们通常认为基因组是生物体的蓝图，但这并不完全准确。基因组更像是一个零件清单，因为每个细胞都使用一组不同的零件。”

Tabula Sapiens图谱

在第一篇论文中，Stephen Quake以及Tabula Sapiens联盟的同事采用FACS和smart-seq2技术或10x Genomics微流控微滴捕获和扩增方法，对24种组织类型的近50万个细胞中的RNA进行测序。

研究人员解释说，他们分析了一名个体的17种组织样本的细胞，以及另一个体的14种组织的细胞。他们还评估了另外13名供体的五种组织，这些供体有着不同的种族背景、病史和年龄。

“组织专家利用定义的细胞术语来注释不同组织中的细胞类型，总共产生了475种带有参考转录组图谱的不同细胞类型，”作者指出。完整的数据集现正放在Tabula Sapiens数据网站上，可利用cellxgene工具进行分析。

研究人员指出，在通过QC的483,152个细胞中，264,824个是免疫细胞，另外还有104,100多个上皮细胞、近82,500个基质细胞和近31,700个内皮细胞。他们标记了各个组织的T细胞群，并观察到B细胞突变率因组织或器官而异。

研究团队还强调了各个细胞和组织的基因表达和RNA剪接变体的相似和差异，并在此过程中发现了新的剪接变体。Quake解释说，他们还通过肠道不同部位的微生物原位测序，表征了肠道微生物群落的不同特征。

免疫细胞图谱

人类细胞图谱组委会的联合主席、Sanger研究所的细胞遗传学负责人Sarah Teichmann表示：“人类细胞图谱是一个由科学家领导的开放联盟，它正在绘制健康人体中所有细胞类型的图谱，为研究健康和疾病提供了前所未有的资源。”

Teichmann领导了其中两项以免疫系统为重点的HCA研究，就分析的组织和鉴定出的细胞类型而言，他称这些最新成果是“建立完整的人类细胞图谱工作中的一座真正里程碑”。

“为了解免疫系统，我们不仅要关注血液中的免疫细胞，我们还需要了解产生免疫细胞的组织（免疫器官、胚胎肝脏、骨髓和胸腺），免疫细胞迁移到的组织，比如皮肤、肠道和肺的屏障组织，以及免疫细胞成熟的地方，比如淋巴结和脾脏，”她解释说。

在第一项研究中，Teichmann及其同事挖掘了免疫细胞的数据集，在胚胎肠道和皮肤屏障组织中发现了意想不到的免疫干细胞和祖细胞，并预测了胸腺中T细胞之间的信号通路，随后在类器官模型中得到了验证。

研究团队还考虑了成人免疫细胞的组织特异性和组织未定性特征，以及相关的迁移特征。他们使用了一种名为CellTypist的细胞注释工具，对约330,000个细胞的单细胞RNA测序和配对VDJ测序数据进行评估。这些细胞来自12名供体的16个成体组织。

“通过CellTypist的分析，我们发现一些免疫细胞家族（如巨噬细胞）在各个组织中具有共同特征，而其他家族（如记忆T细胞）则有不同的特点，取决于它们所在的组织，”Teichmann说，并指出免疫学研究的结果有望增强或抑制免疫应答，对疗法开发和疫苗设计有意义。

跨组织的细胞图谱

在另一项研究中，研究人员重点分析了与单基因疾病或复杂疾病相关的罕见或常见变异的组织特异性影响。这项分析依赖于新的分析算法对209,126个细胞核的RNA-seq数据进行分析，这些细胞核来自基因型-组织表达项目的16名参与者，是从8种组织类型的冷冻组织样本中分离的。

共同通讯作者、Broad研究所的知名教授Aviv Regev表示：“这种类型的图谱有多个应用，但主要应用之一是鉴定疾病基因在哪些细胞类型中起作用。”

她解释说，尽管全身的细胞都享有共同的DNA，但与疾病相关的变异通往往只影响特定的组织或器官。因此，研究人员希望利用新的单细胞或单细胞核转录组数据和细胞图谱来更好地了解疾病出现的位置和方式，从而改善相关的诊断和治疗方案。

研究人员发现，与肌肉萎缩症相关的遗传改变也出现在非肌肉细胞表达的基因中，似乎会影响更广泛的肌肉组织功能，而与心房颤动有关的基因似乎对骨骼肌、食道组织和前列腺的功能有影响。

Regev解释说：“我们相信这类工作通过扩展到更多的组织类型并覆盖全身，为构建和探索更全面的细胞图谱奠定了基础。它也为那些需要了解疾病遗传基础的人提供了一张地图，从发现基因进展到了解基因在哪里起作用，这是开发诊断和治疗方法都需要的。”

原文检索

The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans

Mapping the developing human immune system across organs

Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans

Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function