根据发表在《发育细胞》(Developmental Cell)杂志上的一项研究，西北医学(Northwestern Medicine)的研究人员发现了一种最常见的胰腺癌的潜在治疗靶点。

研究结果表明，转录因子ISL2可以作为胰腺导管腺癌(pDA)肿瘤的肿瘤抑制因子，并且它的缺失可以重新编程pDA细胞的转录和代谢状态。

“ISL2的状态可以成为一种精确的医学方法，我们可以检查肿瘤，观察ISL2水平，然后确定这些肿瘤是否更依赖于脂质代谢，或者我们是否应该抑制这类肿瘤中的这条通路。”医学生殖科学部门妇产科副教授、该研究的资深作者Mazhar Adli博士说。

pDA的存活率很低——超过80%的患者是在癌症晚期确诊的，肿瘤不再符合手术切除的条件。确诊后，患者的平均生存期通常为4到6个月。

从本质上讲，pDA肿瘤包含致密组织，癌细胞不断地重新编程其DNA转录和代谢功能，以在肿瘤的恶劣微环境中生存。

Adli说:“目前，我们已经很好地理解了是什么驱动了胰腺癌的初始阶段，但在这些初始阶段之后，是什么使这些胰腺癌细胞变得如此具有可塑性，并在不同的微环境中生存，我们还知之甚少。”

使用无偏倚的全基因组CRISpR-Cas9筛选，研究人员在小鼠中研究pDA肿瘤细胞系，以识别可能参与pDA细胞生长和增殖的转录因子和染色质调节因子。

在表观遗传学水平上，他们发现在原发性pDA肿瘤中，转录因子ISL2 (ISL2)通过DNA甲基化而沉默。值得注意的是，作为ISL2位点的DNA高甲基化的pDA肿瘤具有更强的侵袭性行为，这与较差的患者生存率有关。与正常肿瘤邻近组织相比，大多数pDA肿瘤ISL2位点的DNA甲基化水平更高，这表明在大多数胰腺肿瘤中ISL2是表观遗传学上“沉默”的。

研究人员发现，通过基于crispr的表观遗传编辑提高ISL2的表达会降低pDA细胞的增殖。此外，他们发现，ISL2水平低的细胞具有更高的氧化磷酸化能力，在这个过程中，细胞倾向于氧化线粒体中的脂质和其他代谢产物，而不是代谢葡萄糖来维持它们的生物能量需求。

“这是一个令人惊讶的发现，因为大多数癌细胞更喜欢葡萄糖，但最近的研究表明，有癌细胞亚群实际上更依赖于氧化磷酸化，我们认为ISL2是这一动态过程的调节器之一，”Adli说。

pDA肿瘤细胞在体内和体外的高级分子分析也显示，缺少isl2的pDA细胞可能对靶向线粒体复合体I或氧化磷酸化发生的特定抑制剂敏感

Adli说，总的来说，这些发现表明抑制ISL2表观沉默下游通路可能是一个有前途的治疗靶点。

Adli说:“这表明ISL2可能在空间上调控这种基因表达程序，从而使胰腺癌细胞具有这种可塑性，并在这种环境中生存。”“这项研究是第一个将ISL2描述为一种新型肿瘤抑制因子的综合出版物，我们希望我们的团队和其他人将继续了解这一变化，这似乎发挥了非常关键的作用。”