伦敦玛丽女王大学的科学家和R4RA协作组的成员近日发现，滑膜活检样本中发现的基因表达特征和组织学特征可能为预测类风湿性关节炎（RA）的治疗应答提供线索，从而有望根据具体特征来为患者选择更适合的药物。

共同通讯作者、伦敦玛丽女王大学的风湿病学专家Costantino pitzalis表示：“在给患者开出关节炎治疗处方之前，考虑分子信息也许会永远改变我们治疗疾病的方式。患者将受益于成功率更高的个性化疗法，而不是目前的反复试错处方。”

这项研究成果于5月19日发表在《Nature Medicine》杂志上。

R4RA协作组的成员对164名RA患者进行了RNA测序和深度组织病理学分析，这是一项随机临床试验，重点是寻找与利妥昔单抗（靶向CD20）和托珠单抗（靶向IL-6受体）的应答相符合的特征。

类风湿性关节炎患者在没有事先了解病变组织中靶点表达水平的情况下，接受高度靶向的生物疗法。大约40%的患者对单一的生物疗法没有应答，而5-20%的患者对所有疗法都没有应答，又被称为难治性患者。

这是由于RA具有高度异质性，每位患者的不同通路呈激活状态。于是，研究团队提出了机器学习算法，根据滑膜活检样本中几十个基因的表达来预测RA患者对利妥昔单抗或托珠单抗治疗的应答或难治性疾病的治疗效果。

为了梳理出其中的一些分子机制和潜在的应答标志物，研究人员对多名个体开展半定量的免疫组化分析，包括28名利妥昔单抗应答者和54名无应答者，以及37名托珠单抗应答者和和42名无应答者。

除了记录病例的组织学病理类型外，他们还对数十个利妥昔单抗或托珠单抗治疗样本开展进一步的组织学分析和RNA测序。此外，他们还利用NanoString公司的GeoMx数字化空间分析平台，对应答者、无应答者和难治性患者的样本进行分析。

在一种名为glmmSeq的分析软件的帮助下，研究人员评估了RA滑膜活检样本随时间变化的基因表达模式，确定了7,300多个在治疗后升高或降低的基因。其中，只有345个基因在两种药物治疗后出现差异表达。

研究人员表示，虽然一些滑膜活检基因表达特征与对利妥昔单抗和托珠单抗的应答一致，但其他基因似乎在有应答的样本中改变了活性。例如，与组织学特征相结合，基因表达数据表明对两种靶向生物药物的应答对应于体液免疫反应的转变。

另一方面，研究人员也强调了对任何一种疗法均无应答的难治性RA患者所共有的基质和成纤维细胞相关表达特征，以及特定免疫细胞的下降标志着对某一种药物的应答。

“鉴定与多药耐药性相关的基因和细胞类型将有助于为难治性患者开发新药，”作者总结道，并解释说基于滑膜活检的分析将有助于以患者为中心来管理RA。

原文检索

Rivellese, F., Surace, A.E.A., Goldmann, K. et al. Rituximab versus tocilizumab in rheumatoid arthritis: synovial biopsy-based biomarker analysis of the phase 4 R4RA randomized trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01789-0