肿瘤中的低糖、高乳酸环境如何影响T细胞功能？
“代谢失衡”一直被认为是肿瘤[1]的标志之一。
具体来说，癌细胞可以利用葡萄糖促进有氧糖酵解以维持生存(称为“Warburg效应”)[1]。
在这样一个低糖、高乳酸的微环境中，T细胞很难正常发挥[2]的功能。
Treg细胞在肿瘤微环境中发生特异性代谢重编程[3-4]。
但仍有许多关键的科学问题尚未阐明:肿瘤微环境中的代谢物是如何直接作用于Treg细胞的?
Treg细胞是否有特定的代谢检查点来响应特定的代谢微环境?上述问题仍需系统探讨。
日本国家癌症研究中心Hiroyoshi Nishikawa教授的研究小组发表了一篇题为“乳酸促进高度糖酵解性肿瘤微环境中调节性T细胞pD-1表达”研究发现，乳酸可以促进高度糖酵解肿瘤微环境的生长。
诱导Treg细胞在MCT中表达pD-1，发现MCT1是这一过程中重要的代谢检查点，为深入了解肿瘤微环境的代谢和免疫“平衡”提供了新的线索。
为了探索肿瘤代谢特征与效应Treg细胞(effector Treg cells, eTreg cells)之间的关系，研究人员利用RNA-seq和流式细胞术对胃癌和非小细胞肺癌样本进行了深入研究，发现eTreg高度浸润肿瘤组织表现出高糖酵解代谢和MYC激活的特征。
作者进一步发现，在高糖酵解/ MYC高表达的肿瘤组织中，pD-1+eTreg细胞的浸润程度高，而pD-1+CD8 + T细胞的浸润程度低，提示肿瘤代谢物可能对eTreg细胞起重要作用。
鉴于乳酸是肿瘤糖酵解的最终产物，作者发现乳酸转运体MCT1 (Slc16a1)在pD-1+ eTreg中特异性富集，而在CD8 + T细胞中不富集。
ChIp-seq显示Treg细胞特异性转录因子FOXp3可直接与MCT1的DNA结合。
这些结果提示，乳酸可能在Treg细胞的功能和表型中发挥重要作用。
因此，我们探索了乳酸代谢与eTreg细胞中pD-1表达的关系。乳酸梯度刺激显示，随着乳酸浓度的增加，pD-1在eTreg细胞中的表达显著增加，而CD8 + T细胞的表达则相反。
从机制上讲，作者认为当Treg细胞通过MCT1从微环境中吸收乳酸时，乳酸可能在Treg细胞中代谢为磷酸烯醇丙酮酸(pEp)，而这正是T细胞。免疫代谢检查点[5]。
因此，我们探索了乳酸浓度与磷酸烯醇丙酮酸的相关性，发现乳酸增加了eTreg磷酸烯醇丙酮酸，但在CD8 + T细胞中没有。
作者进一步利用MCT1抑制剂探讨其与T细胞表型的关系，发现在高乳酸条件下，pD-1在eTreg细胞中的表达显著降低，且呈浓度依赖性，且MCT1抑制剂可降低eTreg增殖，增强eTreg凋亡。
这些结果表明，eTreg细胞在高乳酸浓度下具有更强的抑制作用。MCT1缺陷小鼠(Slc16a1+/-小鼠)Treg细胞中pD-1表达显著降低。
这些结果表明，高乳酸环境使eTreg细胞利用MCT1摄取乳酸来上调pD-1，从而影响eTreg细胞的功能和表型。
最后，系统地探讨了“肿瘤与Treg细胞相互作用”的科学问题。
首先，作者发现过表达MYC会在体内外Treg细胞中产生更高水平的乳酸，并增加pD-1的表达;而在myc过表达细胞中，葡萄糖代谢关键酶LDHA的敲除显著降低了乳酸的产生，逆转了Treg细胞的表型抑制，这些结果在MC-38肠癌模型、B16黑色素瘤模型和肝转移模型中更加一致。进一步在体内抑制MCT1可降低Treg细胞在微环境中的比例，抑制Treg细胞中pD-1的表达，增强抗pD-1单克隆抗体的疗效。重要的是，MYC和LDHA是葡萄糖代谢的关键酶，在独立的临床队列中可以预测胃癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤患者的免疫治疗效果，并与患者的临床结局密切相关。
综上所述，本研究发现高糖酵解肿瘤可释放过量的乳酸，从而通过MCT1促进Treg细胞摄取乳酸，增强pD-1表达，重塑Treg细胞功能和表型，这可能是导致αpD-1免疫治疗耐药的原因之一。
本研究为设计新的免疫治疗策略提供了新的线索:靶向Treg细胞特异性免疫代谢检查点可能成为潜在的治疗策略。
本研究主要发现高糖酵解肿瘤可释放过量的乳酸，从而通过MCT1促进Treg细胞摄取乳酸，增强pD-1表达，重塑Treg细胞功能和表型。
Original paper link: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.01.001
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