麻省总医院(MGH)的研究人员发现，干扰素γ受体(IFNgR)信号通路对于CAR -T细胞免疫治疗杀伤恶性胶质瘤的易感性至关重要。在其他实体肿瘤中也观察到了同样的现象。这一发现可能部分解释了为什么液体和固体肿瘤对CAR -T细胞治疗的反应非常不同。这项研究发表在《Nature》杂志的一篇论文上。

嵌合抗原受体(CAR)是一种合成分子，它专门命令免疫系统的T细胞识别并粘附在一个目标或抗原上。CARs能够识别肿瘤细胞表面的目标。尽管CAR -T疗法已经对血液病如白血病和淋巴瘤的治疗产生了革命性的影响，但它还没有转化为实体肿瘤的类似成功。

为了确定实体肿瘤中的耐药途径，麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任Marcela Maus博士领导的研究人员开发了一种全基因组CRISpR敲除筛选胶质瘤。

第一作者Rebecca Larson博士解释说:“通过CRISpR筛选，我们能够以一种完全公正的方式，以一种汇集的格式来询问整个基因组，而不是一次寻找一两个感兴趣的基因。”这使得研究人员可以看到哪些基因丢失了，并确定实体肿瘤用来逃避CAR -T细胞治疗的耐药性机制。在这项研究中，他们用CAR对筛选上的每个条形码细胞施加选择性压力。

“然后，我们对这些细胞进行测序，可以看到哪些肿瘤细胞是活的，然后告诉我们哪些基因被敲除了。”

当Larson和他的同事将这种筛选应用于多种胶质母细胞瘤细胞系时，包括几种来自患者的细胞系，他们意外地发现，干扰素伽马信号通路中基因的丢失使它们对CAR -T细胞的杀伤产生了抗性。“这意味着那些与干扰素相关的基因对于肿瘤在CAR面前死亡是必要的，这是我们之前不知道的，我们也没有预料到的，”Larson补充说。

在体内的敲除小鼠模型中也发现了同样的耐药模式。对其他实体肿瘤类型的进一步研究，包括胰腺、卵巢和肺细胞系，显示了相同的结果:CAR -T细胞治疗的耐药性源于干扰素途径基因的丢失。

“我们发现CAR -T细胞没有结合到缺乏干扰素信号的胶质母细胞瘤细胞，”Larson解释说。“尽管干扰素没有直接杀死癌症，它使肿瘤细胞更粘。“这样，CAR -T细胞就能更好地与之结合，并消灭癌细胞。”

相反，研究人员观察到干扰素途径对白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤对CAR -T细胞治疗的敏感性没有作用。“事实上，我们可以看到固体和液体肿瘤对CAR -T细胞治疗的不同反应，这对我们如何设计未来的治疗非常有帮助。”

随着研究的深入，这一发现为研究人员在两个方面提供了临床机会。首先，通过靶向干扰素途径增强T细胞/肿瘤细胞结合的相互作用可能在实体肿瘤中使用CAR -T细胞治疗产生更好的反应。第二，在液体肿瘤中阻断这一通路可能有助于降低众所周知的CAR -T细胞治疗的毒性，即细胞因子释放综合征。“尽管CAR -T细胞治疗在某些情况下对某些液体肿瘤的治愈率超过40%，但毒性是一个真正的问题，在这些癌症中抑制干扰素γ可能会保持疗效，但减少毒性。”

CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours