斯坦福医学院的研究人员发现了“化疗脑”(癌症治疗造成的认知障碍)和COVID-19后的脑雾之间的生物学相似性。

新冠肺炎后的脑雾在生物学上类似于癌症化疗导致的认知障碍，医生通常将其称为“化疗脑”。根据斯坦福大学医学院领导的研究，在这两种情况下，过度的炎症都会损害相同的脑细胞和大脑活动。

6月12日在线发表在《细胞》杂志(Cell)上的一篇论文描述了这一发现，它依赖于对轻度感染SARS-CoV-2的小鼠和大流行早期收集的死后人类脑组织的研究。科学家们表示，这些发现可能有助于指导COVID-19认知影响的治疗。

神经学和神经科学教授、医学博士Michelle Monje说:“我们发现，即使是轻微的COVID也会在大脑中引起严重的炎症，导致脑细胞失调，预计会导致认知障碍。”

Monje与耶鲁大学免疫学、分子、细胞和发育生物学教授Akiko Iwasaki博士共同完成了这项研究。这项研究的主要作者是斯坦福大学博士后Anthony Fernandez-Castaneda博士等人。

Monje说，俗话说，COVID-19的认知和化疗后大脑发生的重叠对患者来说可能是好消息，因为这可能会加快治疗研究。“令人兴奋的消息是，由于病理生理学如此相似，过去几十年的癌症治疗相关研究可以指导我们找到可能帮助COVID脑雾的治疗方法。”

神经的绝缘损坏

Monje的团队花了20年的时间研究癌症后的认知障碍。他们揭示了化疗如何损害大脑白质功能的关键细节。大脑白质通常富含绝缘良好的神经纤维，可以迅速将信号从一个地方传递到另一个地方。髓磷脂是隔离神经元长臂的脂肪涂层，有助于加快神经信号的传递。在接受化疗的大脑中，髓磷脂的损伤减缓了它们的传播。

Monje说:“当大流行开始时，我开始担心我们会看到这种深度免疫原性病毒的类似神经后果。”由于这种病毒引起了如此强烈的免疫反应，包括广泛的炎症，她怀疑它可能还会导致认知问题。

许多COVID-19幸存者都有认知障碍。斯坦福大学于2021年3月发表的一项研究覆盖了大流行的第一年，发现约四分之一的COVID-19患者的认知症状至少持续两个月，即使是在轻微感染后。患者的症状包括注意力、集中力、记忆力和执行功能受损，以及信息处理速度变慢——所有这些在癌症治疗后接受化疗的患者中也很常见。

Monje和她的同事检查了小鼠的大脑变化，研究人员诱导了局限于呼吸系统的SARS-CoV-2感染。小鼠缺乏SARS-CoV-2病毒用来入侵人类细胞的细胞受体，但研究中的动物通过基因工程在呼吸道中表达必要的受体。接触SARS-CoV-2后，小鼠出现了轻微感染:它们的体重没有减轻，也没有表现出生病的样子，而且在它们的大脑中没有发现病毒。


尽管如此，科学家们在小鼠的血液和脑脊液中发现了更多的几种炎症细胞因子，在感染后1周和7周可以检测到这种增加。在它们的白质中，小胶质细胞——支持神经元并在大脑中“吃掉”细胞碎片的脑细胞——比正常情况活跃得多，这种异常在感染后7周持续存在。

在轻度COVID-19之后，对单细胞基因活性的分析发现，更多的小胶质细胞具有高水平的促炎分子——趋化因子，以及更多的与炎症相关的基因活性。COVID-19后小胶质细胞中表达的基因与其他疾病中小胶质细胞表达的基因密切重叠，包括衰老导致的认知能力下降和阿尔茨海默病等神经系统疾病。这一发现与之前将小胶质细胞反应性与认知功能差联系起来的研究一致。

小胶质细胞的反应在海马体中特别活跃，海马体是一个涉及学习和记忆的大脑中心。研究人员发现，其中一种被称为CCL11的趋化因子升高，可以直接导致海马体中特定的小胶质细胞反应。小鼠海马区新神经元的形成受损，可能是由于细胞因子的改变和小胶质细胞的反应性增加。

感染后，小鼠的白质细胞也出现了变化，白质帮助神经元包裹绝缘的髓磷脂。产生髓磷脂的细胞，即少突胶质细胞，被轻度COVID-19损伤，在感染SARS-CoV-2后，小鼠大脑中成熟的少突胶质细胞和将成为少突胶质细胞的细胞数量下降。研究人员还发现了髓磷脂的丢失，其明显表现为白质中有髓轴突密度的下降，这种情况在感染一周后可以检测到，并在感染七周后持续。

由于其他病毒感染也会导致脑部炎症，研究人员研究了轻度呼吸道感染H1N1流感后小鼠的脑部变化，这种病毒株曾导致2009年的“猪流感”和1918年的“西班牙流感”大流行。研究的目的是比较H1N1流感后与认知相关的分子变化与COVID-19后的变化。感染一周后，H1N1流感和SARS-CoV-2感染导致中枢神经系统细胞因子升高、小胶质细胞反应性和白质少突胶质细胞损失的模式类似。但在感染7周后，尽管细胞因子谱有一些重叠，包括炎症趋化因子CCL11的增加，但它们不同。两种感染对海马的影响相似，但在H1N1感染7周后，脑白质中没有出现小胶质细胞反应和少突胶质细胞丢失。

研究人员说，小鼠在H1N1感染后出现的持续时间较短、程度较轻的大脑变化，与这种类型感染后较少流行的认知症状的报告相一致，这表明即使病毒没有感染大脑，呼吸道感染也会改变大脑。

人类数据与动物研究结果相似

为了进一步证实他们的发现，研究人员检查了从2020年春天在纽约市突然死亡的一小群人的脑组织中收集的数据。人类脑组织来自于5名偶然死于SARS-CoV-2感染的人(这意味着他们的死亡原因可能与COVID-19无关，如事故);四人死于已知的COVID-19症状，其中两人曾住院接受重症监护;对照组中有9人没有感染SARS-CoV-2而死亡。对感染SARS-CoV-2的人进行了肺部损伤检查，并没有发现患有最严重的肺炎。这些人没有脑感染的证据。然而，与对照组相比，COVID-19患者的小胶质细胞反应性更强，这与在小鼠中发现的模式相匹配。

在另一组48名长时间COVID-19患者中，与15名没有认知症状的长时间COVID-19患者相比，炎症细胞因子CCL11的血液水平升高。

Monje的团队已经在研究可以减轻化疗后脑雾的药物，他们计划调查这些药物在感染SARS-CoV-2后是否有用。

“虽然癌症后的认知障碍有很多相似之处，但可能也有不同之处，”她说。“我们需要测试任何明确针对COVID的潜在疗法。”