《Nature》“双枪”癌症疫苗，防复发效果更佳

新型肿瘤疫苗通过双T细胞加NK细胞攻击肿瘤。抗肿瘤T细胞反应是肿瘤免疫治疗的主要中介。然而，免疫系统的许多其他组成部分可能需要产生有效的T细胞反应。

Dana-Farber癌症研究所和斯坦福大学的科学家分别在两项新的研究中表明，动员B细胞和自然杀伤细胞(NK)的癌症免疫疗法可能会增强对癌症的抵抗力。肿瘤反应或防止患者复发，以获得更好的抗肿瘤效果。

T细胞和NK细胞共同作用，阻止肿瘤细胞逃避免疫攻击

在最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中，Dana-Farber癌症研究所的研究人员开发了一种同时针对T细胞和自然杀伤细胞(NK)的癌症疫苗。

杀死肿瘤细胞，防止肿瘤细胞逃避免疫攻击。

癌症疫苗的工作原理是诱导T细胞对肿瘤细胞表面的特定抗原产生反应。

但是肿瘤细胞可以发展出各种各样的机制来干扰抗原向T细胞的递呈，从而隐藏自己不被免疫系统发现。

更重要的是，每个人的肿瘤抗原可能是不同的，这使得设计一种可以治疗许多患者的癌症疫苗变得困难。

由Dana-Farber癌症研究所的科学家在Kai Wucherpfennig博士的带领下开发的癌症疫苗针对两种表面蛋白:MICA和MICB。在DNA损伤等应激条件下，这些蛋白质的表达可能会增加。

问题细胞通过结合和激活T细胞和NK细胞而被清除。但是肿瘤细胞可以通过切割MICA和MICB来逃避这种免疫反应。

新的癌症疫苗诱导抗体抑制肿瘤细胞MICA/B脱落到检测不到的水平，并招募不同的T和NK细胞群进入小鼠肿瘤。

在侵袭性黑素瘤的小鼠模型中，MICB疫苗显著缩小肿瘤，在某些情况下甚至消灭它们，而对照组小鼠的肿瘤主要生长。

该团队还在患有黑色素瘤的小鼠身上测试了这种疫苗，这些小鼠对目前的免疫疗法有耐药性。同样，接种疫苗100天后，50%至75%的小鼠仍然没有肿瘤。

进一步的分析表明，T细胞和NK细胞都是有效控制肿瘤所必需的。

Dana-Farber癌症研究所的科学家说，基于在鼠身上的积极疗效和在猴子身上的一些免疫原性和安全性，他们现在正计划对这种疫苗进行首次人体研究。

研究人员在《Nature》杂志上写道，这种疫苗“也可以与局部放疗结合使用，因为DNA损伤会增强癌细胞中MICA/B的表达。”

在最近发表在《科学免疫学》(Science Immunology)上的另一项研究中，来自斯坦福大学(Stanford University)的一个团队发现，将Dynavax公司的疫苗佐剂加入Dragonfly Therapeutics公司的白介素12 (IL-12)药物中并直接注射到肿瘤中，可以动员B细胞并诱导全身抗肿瘤反应。

外周B细胞产生抗肿瘤抗体，而来自肿瘤引流淋巴结的B细胞直接向抗肿瘤T细胞提供抗原。

在他们的研究中，由医学博士Ronald Levy领导的斯坦福大学团队发现，在局部免疫治疗后，B细胞意外地促进了远处肿瘤的缩小。

通过激活免疫细胞，细胞因子IL-12被认为是一种有效的抗肿瘤药物。但系统性毒性是其作为一种治疗的主要障碍。

斯坦福大学的研究小组试图将蜻蜓治疗公司(Dragonfly Therapeutics)改良的IL-12药物的低剂量方案局部注射到肿瘤中，以降低毒性，同时利用其治疗潜力。

根据2020年签署的协议，百时美施贵宝已授权Dragonfly公司的IL-12候选药物(编码为DF6002或BMS-9896415)用于癌症治疗。

斯坦福大学的科学家进一步添加了Dynavax公司的疫苗佐剂CpGSD-101，作为刺激来实现更有效的T细胞免疫反应。

在淋巴瘤、结肠癌、三阴性乳腺癌和黑素瘤的多个小鼠模型中，联合治疗导致了局部和远处的肿瘤控制，并显著提高了动物的生存。

虽然该治疗旨在增强T细胞介导的反应，但科学家惊讶地发现，B细胞在这种全身反应中也必不可少。

研究小组发现，在联合治疗前和联合治疗期间，用抗CD20抗体清除B细胞可以消除全身效应。

在进一步研究B细胞后，研究小组发现B细胞产生肿瘤特异性抗体。

作为淋巴结中的第一个肿瘤，它们向T细胞提供肿瘤抗原。这些经历过的T细胞然后移动到远处的肿瘤并杀死它们。

斯坦福大学的研究小组在研究中写道:“我们的数据表明，在未来，B细胞在其他形式的肿瘤免疫治疗中的作用应该进行研究，并可能添加提供B细胞刺激的药物，增强免疫治疗方案的疗效和特异性。”

两种研究方法为新的癌症治疗提供了希望，可以增强抗肿瘤反应或防止患者复发。

参考：

1] Badrinath, S., Dellacherie, MO, Li, A. et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586- 022-04772-4
[2] Sagiv-Barfi I, Czerwinski DK, Shree T, Lohmeyer JJK, Levy R. Intratumoral immunotherapy relies on B and T cell collaboration. Sci Immunol. 2022 May 27;7(71):eabn5859. doi: 10.1126/sciimmunol. abn5859. Epub 2022 May 27. pMID: 35622903.
[3] https://www.fiercebiotech.com