科学家揭示了酗酒、吸烟的染色质结构

你有没有想过为什么一个人可以抽一年烟，然后很容易戒掉，而另一个人却会上瘾一辈子?为什么有些人不能控制自己不酗酒，而有些人可以接受或离开?一个原因是一个人有滥用药物的基因倾向。由hyyejung Won博士领导的北卡罗来纳大学医学院的研究人员正在开始了解这些潜在的基因差异。他们了解得越多，就越有可能创造出治疗方法，帮助数百万与毒瘾作斗争的人。

北卡罗来纳大学神经科学中心的遗传学助理教授Won和他的同事们发现了与吸烟和饮酒有关的基因。研究人员发现，这些基因在某些类型的神经元中过度表达，这些神经元触发其他细胞在大脑中传递化学信号。

研究人员在《分子精神病学》(Molecular psychiatry)杂志上发表了他们的研究成果，他们还发现，吸烟的基因与疼痛感知和对食物的反应，以及其他药物(如可卡因)的滥用有关。与饮酒有关的其他基因与压力、学习以及其他药物(如吗啡)的滥用有关。

鉴于目前缺乏药物滥用障碍的治疗方案，研究人员还对一个公开可用的药物数据库进行了分析，以确定药物滥用的潜在新疗法。

“我们发现，抗精神病药物和其他情绪稳定剂有可能为那些与药物滥用作斗争的人提供治疗性缓解，”Won实验室的研究生、该论文的第一作者南希·西(Nancy Sey)说。“我们相信，我们的研究为专注于创造更好的治疗方法来解决药物依赖的研究提供了良好的基础。”

解析基因组

长期物质使用和物质使用障碍与许多常见疾病和状况有关，如肺癌、肝病和精神疾病。然而，很少有治疗方案可用，这主要是由于我们对相关生物过程的理解存在差距。

Won说:“从双胞胎研究中我们知道，除了家庭问题或个人创伤等环境因素外，基因可能可以解释为什么有些人使用和滥用药物。”“基因研究，如全基因组关联研究(GWAS)，提供了一种方法来识别与复杂的人类特征相关的基因，如尼古丁成瘾或酗酒。”

Won补充说，通过GWAS，研究人员可以确定基因组中对特定性状起作用的区域，而不是那些没有表现出这种性状的个体。然而，全基因组研究不能告诉我们太多关于这些区域的基因如何影响性状的信息。这是因为这些区域通常位于基因组的“非编码”区域。

“非编码”指的是这些区域的基因不直接将它们的遗传信息转化或编码成蛋白质，从而实现已知的生物学功能。因此，在这些“非编码”区域实际上发生了什么仍然是未知的。

“我们想了解这些地区发生了什么，”Won说。“所以我们开发了Hi-C耦合MAGMA (H-MAGMA)，这是一个计算工具，可以帮助我们更好地理解我们在全基因组研究中看到的东西。”

在之前的一篇文章中，Won的实验室展示了将H-MAGMA应用于大脑疾病是如何识别相关基因的，并描述了它们潜在的生物学特性。在这篇论文中，她的实验室将工具扩展到了吸烟和喝酒。

他们从多巴胺能神经元和皮层神经元——研究人员长期以来认为与物质使用有关的脑细胞类型——开发了H-MAGMA框架。以这两种细胞类型为重点，Won的团队——由HHMI Gilliam研究员Sey领导——将H-MAGMA应用于GWAS与吸烟严重、尼古丁依赖、有问题的酒精使用和酗酒有关的发现，以识别与每种特征相关的基因。

与饮酒和吸烟相关的基因也与其他类型的物质相关，如吗啡和可卡因。虽然阿片类药物危机造成了有害的社会负担，但目前还没有关于可卡因和阿片类药物使用的强有力的全球信息系统。因此，Won的团队试图确定与饮酒和吸烟相关的基因是否可以揭示潜在的一般成瘾行为，基因发现可以扩展到其他物质滥用。

Won说:“我们的分析表明，吸烟和饮酒之间共享的基因表达可以被可卡因等其他类型的物质改变。”“通过表征这些基因的生物功能，我们将能够识别潜在成瘾的生物机制，这可以推广到各种形式的物质使用障碍。”

除了各种类型的兴奋性神经元，Won的团队还确定了其他细胞类型，包括皮质谷氨酸能神经元、中脑多巴胺能神经元、gaba能神经元和血清素能神经元，这些都与风险基因有关。

有了这些发现，现在北卡罗来纳大学的研究人员和其他人就有可能研究使成瘾可能性大大降低的分子。

这项研究得到了美国国家药物滥用研究所(R21DA051921, U01DA048279)的资助;国家心理健康研究所(r00mh13823, Dp2MH122403);由大脑与行为研究基金会颁发的NARSAD青年研究者奖;国家科学基金研究生科研资助项目(DGE-1650116);北卡罗来纳大学教堂山分校;霍华德·休斯医学研究所的詹姆斯·h·吉列姆高级研究项目奖学金;国家普通医学研究所(5T32GM067553)。

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