研究人员确定了与阿片成瘾效应相关的受体的复杂结构

一项发表在杂志上的研究药理研究揭示了MOR-Gal1R复合物的寡聚分子结构，该复合物存在于大脑中，参与某些阿片类药物的镇痛和成瘾作用。参与这项研究的专家包括Vicent Casadó， Estefanía Moreno和Verònica Casadó-Anguera，他们来自美国科学院的分子神经药理学研究小组生物学院巴塞罗那大学生物医学研究所(I小家伙）.

这项研究由Vicent Casadó (UB-IBUB)、Leonardo pardo (UAB)、Leigh Daniel plant(美国波士顿东北大学)和Sergi Ferré(美国国家药物滥用研究所)专家协调。这项临床前研究基于使用细胞模型和领先的生物物理、生化和药理技术(全内反射荧光显微镜，TIRF)，在NIH的国家药物滥用研究所的网站上以其科学兴趣而闻名。

受体、宏观结构和药理活性

Gal1R和MOR受体属于G蛋白偶联受体家族(GpCRs)，参与不同细胞信号的转导和细胞基本功能的控制。这些结构可以形成二聚体-同二聚体或异二聚体-这些二聚体决定了不同于个别成分的功能和药理特性。

研究显示，不同的体外证据表明，当Gal1R和MOR受体分别表达时，它们在细胞培养中更倾向于形成同源二聚体复合物(MOR或Gal1R-Gal1R)。当共同表达时，两种受体的同源二聚体(MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R)形成四聚体复合物(异四聚体)。

“这种异四聚体结构甚至更加复杂，因为当两个受体的同源二聚体连接形成MOR-MOR大复合物时，通过它们的特征G蛋白(G蛋白抑制腺苷酸环化酶或Gi)来维持相互作用和相应的信号传递”，生物化学和分子生物医学和IBUB部门的成员Vicent Casadó说。

然而，Gal1R-Gal1R将其特有的抑制g蛋白交换为腺苷基环化酶刺激g蛋白(Gs)。考虑到四个受体、两个异三聚体g蛋白和腺苷酸环化酶，这种高阶低聚复合物包含超过10个蛋白质亚基，两个g蛋白都在腺苷酸环化酶上起作用，上调或下调细胞内的环AMp信使水平，”专家补充说。确定这种宏观结构的分子特征可以解释神经肽甘丙肽(具有神经营养和神经保护特性)导致阿片类药物诱导的伏隔核释放多巴胺减少的分子机制(《神经科学杂志》，2016)。

“这是可能的，因为当Gal1R配体与异构体结合时，它激活了Gs蛋白，后者与被MOR激活的Gi蛋白抑制的相同腺苷酸环化酶相互作用，所以它抵消了阿片类配体在激活腹侧被盖区MOR受体方面的次级影响，”研究人员Estefanía Moreno说，他是生物化学和分子生物医学和IBUB部门的成员。

寻找新的非成瘾药物

在之前的研究中，来自生物学院和IBUB的团队已经表明，美沙酮更大比例的镇痛效应(而不是愉悦效应)使这种化合物成为治疗慢性疼痛最受青睐的非成瘾性选择(《临床研究杂志》，2019年)。这可以解释为，当MOR受体与Gal1R受体不形成异构体时，美沙酮优先作用于MOR受体，因此其作用主要是外周作用。

研究人员Verònica Casadó-Anguera指出:“现在，知道受体复合物的这种四聚体宏观结构——除了阿片配体根据与其他受体形成的寡聚复合物激活MOR的不同能力之外——将有助于未来阿片药物的设计，这些药物可以以更大的亲和力结合或与mu-阿片受体同二聚体比与MOR- gal1r异四聚体更有效地结合信号通路。”

具体来说，这将是关于μ-阿片类受体药物能够区分这些化合物的同源二聚体和它们与甘丙肽受体的异四聚体。“也有可能设计一种策略，将阿片类配体与Gal1R配体结合，结合到异四聚体，抑制多巴胺系统的激活，因此，成瘾。因此，这些疗法有望有更大的镇痛效果和更少的成瘾行为。”研究团队总结道。