规避基因工程细胞在其最初的活性爆发后经常经历的疲惫的能力，可能导致新一代CAR-T细胞的产生，甚至对实体癌也可能有效-迄今为止，这个目标尚无法实现研究人员。

该研究是在具有人类白血病和骨癌细胞的小鼠中进行的。研究人员希望在接下来的18个月内开始对白血病患者进行临床试验，并最终将试验范围扩大到实体癌。

斯坦福大学儿科学与医学教授，斯坦福大学癌症研究所副所长克里斯特尔·麦卡尔(Crystal Mackall)医学博士说：“我们知道T细胞的功能足以根除癌症。”“但是这些相同的T细胞已经进化为具有自然刹车功能，可以在经过一段长时间的活动后降低其响应的效力。我们已经开发出一种减轻这种疲劳响应并提高CAR-T细胞针对血液和血液的活性的方法。实体癌。”

Mackall还是斯坦福大学癌细胞治疗中心和帕克癌症免疫疗法研究所斯坦福研究中心的主任，他在斯坦福儿童健康中心的巴斯儿童癌症和血液病中心治疗患有血液癌的儿童。

Mackall是这项研究的资深作者，该研究将于12月4日在《自然》杂志上发表。前博士后学者瑞秋·林恩(Rachel Lynn)是主要作者。

患者转基因细胞

CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞的缩写。CAR-T细胞是由患者自身的T细胞进行基因改造而成，旨在通过识别细胞表面的特定蛋白质来追踪并杀死癌细胞。CAR-T细胞疗法于2017年在世界各地成为头条新闻，当时美国食品药品管理局(FDA)迅速批准了其用于治疗复发性或无反应性急性淋巴细胞白血病的儿童的计划。那年晚些时候，CAR-T治疗的一种形式也被批准用于患有某些类型的淋巴瘤的成人。

但是，尽管血液癌症通常对CAR-T治疗有令人印象深刻的反应，但不到一半的接受治疗的患者可长期控制其疾病，这通常是因为CAR-T细胞疲惫不堪，丧失了强大的增殖能力并积极攻击癌细胞。数年来，克服这种疲惫一直是癌症研究人员的主要目标。

Lynn和Mackall求助于由霍华德·张医学博士，弗吉尼亚大学和DK Ludwig癌症基因组学教授，斯坦福大学遗传学教授共同开发的技术，以了解有关T细胞耗尽时发生的情况以及是否有可能抑制这种疲惫。这项称为ATAC-Seq的技术可精确定位调节电路过表达或表达不足的基因组区域。

Mackall说：“当我们使用这项技术比较健康和疲惫的T细胞的基因组时，我们发现了基因表达模式的一些显着差异。”特别是，研究人员发现，精疲力竭的T细胞表现出调节细胞蛋白质水平的主要基因的活性失衡，导致抑制其活性的蛋白质增加。

当研究人员通过过度表达c-Jun(一种增加与T细胞活化相关蛋白的表达的基因)修饰CAR-T细胞以恢复平衡时，他们发现即使在正常条件下，这些细胞仍在实验室中保持活跃并增殖。导致他们精疲力尽。用修饰的CAR-T细胞治疗的小鼠白血病细胞的存活时间比常规CAR-T细胞更长。另外，表达c-Jun的CAR-T细胞还能够减轻肿瘤负荷并延长患有称为骨肉瘤的人类骨癌的实验小鼠的寿命。

Mackall说：“我们在CAR-T细胞领域的人们已经怀疑了这些细胞是否也可以用于对抗实体瘤。”“现在，我们已经开发出一种使细胞衰竭的能力并提高其抗小鼠实体瘤活性的方法。尽管需要做更多的工作来在人体中进行测试，但我们希望我们的发现将导致下一代的CAR-T细胞，对患有多种癌症的人具有重要意义。”