随着新的研究结果，科学家可能准备打破亨廷顿病研究的长期僵局，亨廷顿病是一种致命的遗传性疾病，目前尚无治疗方法。

每10,000名美国人中就有一人患有这种疾病，大多数人开始出现中年症状，因为他们会出现不稳定的运动 - 随着这些患者逐渐失去大脑神经元，他们会陷入痴呆症。但是这项新的研究表明，在胚胎发育的第一步中，这些症状可能是疾病的晚期表现。

由Robert和Harriet Heilbrunn教授Ali Brivanlou领导的洛克菲勒团队开发了一个系统，用于首次在人类胚胎干细胞中模拟Huntington's。在发表在一份报告中发展，它们描述的早期异常的方式亨廷顿氏神经元的样子，以及如何将这些细胞形成以前没有与疾病相关的更大的结构。

“我们的研究支持这样一种观点，即第一张多米诺骨牌在受精后不久就会被推动，”Brivanlou说，“这会产生影响。最终的多米诺骨牌在出生后几十年就会出现，这时症状是可以观察到的。”

这些发现对于如何最好地治疗这种疾病具有意义，并最终可能导致有效的治疗。

一个新工具

亨廷顿氏症是少数具有直接遗传罪魁祸首的疾病之一：百分之百具有突变形式的亨廷顿(HTT)基因的人会患上这种疾病。突变采取额外DNA的形式，并导致基因产生长于正常的蛋白质。DNA本身以重复序列的形式出现，其重复次数越多，疾病越早出现。

迄今为止，对亨廷顿氏病的研究严重依赖于该疾病的动物模型，并且留下了许多未解决的关键问题。例如，科学家们无法解决HTT基因正常服务的功能，或者它的突变如何在大脑中产生问题。

怀疑这种疾病在人类中的作用不同，其大脑比实验动物的大脑更大，更复杂，Brivanlou，以及研究伙伴Albert Ruzo和Gist Croft，为他们的研究开发了一种基于细胞的人体系统。他们使用基因编辑技术CRISpR来设计一系列人胚胎干细胞系，这些细胞系与HTT基因末端发生的DNA重复数量相同。

“我们开始看到完全出乎意料的事情，”Brivanlou说。“在具有突变HTT的细胞系中，我们看到了巨大的细胞。它看起来像是一个混乱的丛林。”

当细胞分裂时，它们通常各自保留一个细胞核。然而，这些扩大的突变细胞中的一些突然出现12个细胞核 - 表明神经发生或新神经元的产生受到影响。破坏与突变中存在多少重复成正比：重复次数越多，出现的多核神经元就越多。

Brivanlou说：“我们的工作增加了证据表明病理学存在未被认识到的发展方面。”“亨廷顿病可能不仅仅是一种神经退行性疾病，而且还是一种神经发育疾病。”

有毒还是必需？

亨廷顿氏病的治疗通常集中于阻断突变HTT蛋白的活性，假设蛋白质的改变形式比正常更活跃，因此对神经元有毒。然而，Brivanlou的工作表明，大脑中断可能实际上是由于缺乏HTT蛋白活性。

为了测试其功能，研究人员创造了完全缺乏HTT蛋白的细胞系。这些细胞与亨廷顿的病理学非常相似，证实了缺乏蛋白质 - 而不是过量的蛋白质 - 正在驱使这种疾病。

Brivanlou指出，这些发现具有重要意义，因为它们表明，旨在阻断HTT活动的现有治疗方法实际上可能弊大于利。

“我们应该重新考虑治疗亨廷顿氏症的方法，”他说。“需要重新考虑HTT蛋白的作用和治疗时机;当患者出现症状时，药物治疗可能为时已晚。我们需要回到引发连锁反应的最早事件。最终导致疾病，所以我们可以将新疗法集中在原因上，而不是后果上。“

研究人员希望他们的新细胞系将成为进一步研究亨廷顿细胞和分子复杂性的有用资源，并建议他们可以提供一种模型来检查人类特有的其他大脑疾病。