PNAS发现罕见儿童血癌的发病机制

Team IDs mechanism underlying rare children’s blood cancer — 图:SAMD9蛋白关键区域的x射线晶体结构(绿色)在DNA复合体(黄色)中，核酸结合残基显示为红色。
资料来源:德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心

德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UT Health San Antonio)的研究人员本周在《美国国家科学院院刊》(proceedings of The National Academy of Sciences)上发表报告称，他们发现了一种机制，通过这种机制，两个抗病毒基因发生突变时，会促进一种名为小儿骨髓增生异常综合征(MDS)的儿童癌症。俄克拉荷马州立大学和康奈尔大学的科学家合作进行了这项研究。

正常情况下，被称为SAMD9和SAMD9L的基因会抑制肿瘤的形成，并帮助防止病毒感染。他们是有效和选择性的哨兵。

“正常情况下，这两个基因在细胞中是沉默的，只有当它们遇到感染时才会被激活，”资深作者闫湘博士说，他是乔r和特蕾莎Lozano Long医学院的微生物学、免疫学和分子遗传学教授。“然而，如果一个人的这两种基因发生突变，即使没有感染，它们也会被打开。这可能会导致很多疾病。”

自2017年以来，研究发现约8%的儿童MDS患者在这两个基因中有突变。这使得SAMD9/SAMD9L错误成为目前已知的儿童MDS最常见的原因。这些儿童的免疫细胞比正常儿童少，并且极有可能发展为急性髓性白血病。

这项新研究贡献了两个关键发现:

患者来源的SAMD9/SAMD9L突变导致细胞中蛋白质合成的停滞，并对异常蛋白质合成产生应激反应。这可以在很大程度上解释为什么患有这种突变的儿童免疫系统发育不全。过去几个月的其他研究已经暗示蛋白质合成是问题所在。

SAMD9和SAMD9L蛋白有一个特定的区域，这对它们的功能非常关键。当研究人员使这个区域失活时，他们停止了突变蛋白质的毒性作用，项博士说。

研究小组还发现，这个蛋白质区域通过与核酸(储存和表达遗传信息的分子)结合，发挥了毒性功能。

“我们获得了该区域的晶体结构，以了解它的样子，”项博士说。他指的是显示该区域三维结构的x射线晶体学研究。

Xiang博士说:“由于我们有这个区域的结构，我们知道它的功能，我们完全相信我们已经确定了一个关键的治疗靶点，用于治疗源自SAMD9和SAMD9L突变的儿童骨髓增生异常综合征。”“我们希望最终开发出一种针对这一区域的分子。”

迄今为止，骨髓移植是患有SAMD9和SAMD9L突变的儿童的唯一治疗选择。家庭将欢迎额外的治疗。

MDS的特点是骨髓干细胞功能异常，导致血细胞数量低于正常水平。血细胞发育不良，不能正常工作。尽管罕见，但MDS的风险随年龄增长而增加。

小儿MDS在儿童中很少见。每年出生的婴儿中约有1 / 100万被诊断出患有此病，占儿童血液恶性肿瘤的不到5%。