为了解决这个问题，斯坦福大学人文科学学院唐纳德·肯尼迪主席朱迪思·弗里德曼(Judith Frydman)实验室的研究人员专注于年龄如何影响核糖体的功能——核糖体是负责将信使RNA转化为蛋白质的细胞机制。他们使用了两个公认的人类衰老模型，酵母和线虫。通过结合实验和计算数据分析，他们发现核糖体的功能随着年龄的增长而退化。随着年龄的增长，有缺陷的蛋白质的负荷增加，使得原本会阻止蛋白质聚集的质量控制失效保护机制无法发挥作用。

“我们已经知道，随着年龄增长的蛋白质聚集是一个与许多疾病相关的问题。该论文的第一作者、弗里德曼实验室(Frydman Lab)前博士后学者凯文·斯坦(Kevin Stein)说。“深入研究这些疾病的基本生物学，了解导致它们的机制，可以帮助我们在测试它们之前，对哪些疗法可能有效做出更好的决定。”

一个脆弱的时间

如果折叠正确，蛋白质就能完成它们的功能，并在细胞环境中保持可溶性。相反，错误折叠的蛋白质不能正常工作，往往会相互粘在一起或粘在其他蛋白质上，堵塞细胞过程，产生有毒的聚集物。蛋白质聚集与多种与衰老有关的疾病有特别的关系，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、额颞叶痴呆、亨廷顿氏症和ALS(肌萎缩性侧索硬化症)。

为了防止错误折叠蛋白质的持续产生，细胞有专门的“质量控制”机制来固定或降解错误折叠的蛋白质。以前的研究表明，这些过程中的缺陷可能导致聚合。这项研究首次表明，衰老过程中的折叠缺陷开始于蛋白质的早期旅程，即由核糖体制造的过程。因为核糖体不断地产生大量的蛋白质，这些缺陷会导致功能障碍的滚雪球。

生物学和遗传学教授Frydman说:“蛋白质在生命中最脆弱、最关键的时刻——也就是它最容易发生错误折叠的时候——就是它生成的时候。”

首先，研究人员使用了一种称为核糖体图谱的技术，这种技术可以让他们准确地看到在翻译过程中核糖体是如何在信使RNA上移动的。在收集了年轻和年老的线虫和酵母的所有基因翻译的数据后，研究人员注意到，在年老的细胞中，核糖体周期性地移动得更慢，更有可能停滞不前并相互碰撞。正如人们所预期的那样，研究人员发现，正常核糖体性能的下降与错误折叠蛋白质的老化依赖聚集的增加相一致。一个重要的见解是，失速和错误折叠的增加压倒了细胞的清理和清理质量控制故障保险。

Stein解释说:“有两种情况，衰老导致核糖体碰撞的增加和停滞，但细胞失去了处理它的安全网。”

在对线虫的后续实验中，研究人员发现，即使在老化过程中新制备的翻译发生改变的蛋白质的总比例很低（~10%），这种微小的影响仍然足以压倒质量控制系统，并触发可破坏许多不同细胞组分或过程的显著聚集。

“正常情况下，每个细胞都会产生数百万个这些新翻译的蛋白质，”Frydman说。“因此，随着年龄的增长，折叠效率的微小变化将加剧一个恶性循环，翻译的缺陷导致系统超负荷，反过来又导致随着年龄增长的蛋白质聚集物增加，这些蛋白质本身也是有毒的。”

更糟糕的是，通过对酵母和秀丽隐杆线虫的进一步实验，研究人员发现这些问题会影响细胞用来帮助翻译和纠正错误折叠问题的蛋白质。

数以百万计的问题

虽然这项研究首次揭示了一些关于衰老机制的有趣见解，但它也为未来提出了许多问题。也许最紧迫的问题是:为什么衰老会影响核糖体?还有，我们能做些什么呢?

考虑到酵母、秀丽隐杆线虫和其他生物体的衰老过程之间的相似性，研究人员乐观地认为，他们的发现也将适用于人类。未来工作的一个方向是将这项研究的见解应用于与蛋白质聚集相关的年龄相关疾病的可能治疗。令人兴奋的是，这项研究表明，对延长寿命的突变的分析“振兴”了衰老酵母的核糖体功能。

“这只是一个非常迷人的未来的开始，”该研究的合著者、弗里德曼实验室的博士后学者Fabián Morales-polanco说。“我们开创了一个新事物的先例，接下来会有数百万个问题——可能还有数百篇论文。”

Kevin C. Stein, Fabián Morales-polanco, Joris van der Lienden, T. Kelly Rainbolt, Judith Frydman. Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature, 2022