在美国，每年大约有400名1岁以上的儿童突然死亡。对于老年人，大约四分之一的猝死病例可以用致病性心脏基因变异来解释，但对于儿童不明原因猝死（SUDC），目前研究得不多，但普遍认为涉及到心脏和癫痫相关通路中的基因。这种疾病主要影响1至4岁的儿童。

纽约大学格罗斯曼医学院等机构的研究人员近日对124个亲子三人组（其中儿童死于SUDC）的基因组开展测序和分析。他们发现了多个新发突变，这些突变集中在与心脏和癫痫相关联的基因上。这项成果发表在《美国国家科学院院刊》（pNAS）上。

纽约大学格罗斯曼医学院的钱永佑（Richard Tsien）教授表示：“我们的研究是迄今为止同类研究中规模最大的一次，首次证明了儿童不明原因猝死存在明确的遗传原因。除了为患者父母提供安慰外，这些新发现将逐步揭开致病机制，并为新疗法的开发奠定基础。”他是本文的共同通讯作者，也是诺奖得主钱永健的哥哥。

在这项分析中，研究人员对124名猝死儿童及其父母进行了全外显子组测序，这些儿童死亡时的平均年龄为34.2个月。他们从患病儿童中鉴定出125个新发突变，包括116个单核苷酸变异（SNV）和9个插入缺失（indel），并通过Sanger测序对其进行了验证。

与两个对照三人组相比，SUDC队列并没有携带过多的非同义突变。不过在一组与心脏或癫痫相关的137个基因中，研究人员发现SUDC患者确实存在更高的突变负荷。

他们构建了SUDC相关突变的蛋白质相互作用网络。相关基因可分为四个簇，其中一个包含CACNA1C、CALM1、GNAO1、RYR2、SCN1A和TNNI3，所有这些都在CardiacEpilepsy基因集中。另一个簇则包含了参与神经发育的基因（如FN1和NTNG1），表明其他基因网络也可能在SUDC中发挥作用。

于是，研究人员将他们的分析扩大到CardiacEpilepsy基因集之外的基因，比如与神经发育障碍相关的基因。他们发现，有证据表明儿童不明原因猝死与神经发育障碍（如自闭症和发育迟缓）之间存在基因上的重叠。

总的来说，研究人员在11例SUDC病例中发现了可能导致死亡的变异，比例接近9%。

研究人员指出，多个突变会影响钙离子信号传导，而且这种信号传导对心脏和大脑都很重要。例如，两例病例的CACNA1C基因存在变异，该基因编码电压依赖性L型钙通道成孔亚基。另一病例的CALM1基因存在变异，它编码钙离子传感器钙调蛋白。由于六例病例携带类似的突变，他们认为钙离子失调可能在猝死中起作用。

他们还指出，队列中的大多数儿童是在睡觉或休息时死亡的，因此他们下一步打算研究睡眠 vs. 清醒或休息 vs. 运动对SUDC的风险有何影响。

原文检索

De novo mutations in childhood cases of sudden unexplained death that disrupt intracellular Ca2+ regulation

pNAS December 28, 2021 118 (52) e2115140118; https://doi.org/10.1073/pnas.2115140118