基因突变导致小鼠癫痫性脑病症状，神经元死亡

在患有癫痫性脑病(一种严重的先天性癫痫)的患者中观察到基因突变的老鼠，不仅表现出癫痫发作、发育和行为症状，还表现出神经退化和大脑炎症，伊利诺伊大学香槟分校的研究人员在一项新研究中发现。这些发现突出表明，这种突变是该疾病病理学的重要组成部分，也是治疗的潜在靶点。

研究负责人、分子综合生理学教授熙正中表示:“癫痫性脑病患者在出生时就开始癫痫发作，并表现出进行性发育迟缓、智力障碍和类似自闭症的行为。”

“关于癫痫性脑病的教条一直认为，癫痫发作推动了智力残疾和发育迟缓的发病机制。但我们想要回答的问题是，真的只是癫痫导致了智力障碍和发育迟缓吗?”钟说。“这项研究首次表明，在小鼠中表达这种人类癫痫性脑病突变，不仅会导致自发性癫痫和智力残疾，还会导致神经退化。”

Chung的团队之前的工作发现，癫痫性脑病与一种基因突变有关，这种基因编码的钾通道对调节神经元活动至关重要。这种突变阻止了钾离子通道恰当地嵌入神经元细胞膜，导致钾离子通道在神经元细胞内堆积。然而，这种突变是否以及如何在癫痫性脑病的病理中发挥作用仍不清楚。

在这项发表在《美国国家科学院院刊》(proceedings of the National Academy of Sciences)上的新研究中，Chung的团队与心理学教授贾斯汀·罗兹(Justin Rhodes)、分子与综合生理学教授埃里克·博尔顿(Eric Bolton)和凯瑟琳·克里斯蒂安-赫曼(Catherine Christian-Hinman)合作，培育了一群具有这种基因突变的老鼠。研究人员从老鼠出生开始就对它们进行研究，观察它们是否出现症状，以及这种突变如何影响钾通道和大脑的表达。

这些小鼠发生了类似于人类患者的自发性癫痫发作，人类患者在婴儿时期就开始发作。这些老鼠的死亡率也增加了——携带突变的老鼠有一半在幼年时就死亡了。幸存的老鼠在学习和记忆方面表现出明显的缺陷，以及与人类自闭症行为相关的重复性行为。

他说:“我们非常感兴趣的是，从很小的时候起，老鼠不仅表现出与人类患者一致的癫痫活动，而且还表现出与人类患者相同的智力、发育和行为症状。”

在大脑中，研究人员发现广泛的神经退化和炎症早在断奶时就开始了，并随着老鼠年龄的增长而恶化。

研究人员说，这些发现开辟了两个潜在的治疗靶点:钾通道缺陷和炎症和神经变性。

“很多癫痫性脑病患者对抗癫痫药物没有反应。所以，如果我们不能阻止癫痫发作，下一步怎么办?”钟说。“我们知道，老鼠的神经退化至少在断奶年龄就发生了。我们能在事情变得更糟之前阻止它吗?这是我们应该考虑的一个非常重要的治疗干预措施。”

接下来，研究人员想要研究神经元死亡的原因，以及钾通道的其他突变是否会导致同样的症状。他们还希望使用带有突变的老鼠线来研究潜在的治疗方法。

Spontaneous seizure and memory loss in mice expressing an epileptic encephalopathy variant in the calmodulin-binding domain of Kv7.2