Nature：第一个与ALS相关分子的详细图像为治疗打开大门

科学家首次确定了与肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和其他多种神经退行性疾病有关的分子结构。领导这项研究的英国剑桥医学研究委员会(MRC)分子生物学实验室的科学家们说，这一发现可能使新的医疗干预和诊断测试有针对性的发展成为可能。

肌萎缩性侧索硬化症是成人最常见的运动神经元疾病，其特征是负责控制随意肌肉运动(如行走、说话、咀嚼和呼吸)的神经元恶化。目前还无法治愈肌萎缩性脊髓侧索硬化症，也没有有效的治疗方法来阻止或逆转疾病的进展。

虽然肌萎缩性脊髓侧索硬化症的病因尚不清楚，但已知神经细胞中一种名为TDp-43的蛋白质异常聚集是肌萎缩性脊髓侧索硬化症的标志性病理特征。TDp-43团块也是额颞叶痴呆(继阿尔茨海默氏病之后的第二大最常见的早发性痴呆形式)的标志，在其他神经退行性疾病中也很常见，包括阿尔茨海默氏病和帕金森病。

在我们身体的健康细胞中发现TDp-43，但在这些疾病患者的大脑中，它聚集在一起，在大脑中形成“聚集物”。

尽管科学家们意识到这一点已经有一段时间了，但将这一信息转化为治疗方法的潜力仍然有限，因为到目前为止，TDp-43聚集体的分子结构还是未知的。

现在，MRC分子生物学实验室的科学家团队与东京大都会医学研究所和日本爱知医科大学的研究人员合作，他们使用低温电子显微镜第一次确定了TDp-43聚集物的分子结构，这些聚集物是从两个ALS患者捐献的大脑中提取的。

这项由医学研究委员会支持并发表在《自然》杂志上的研究，发现了之前未被发现的结构特征，比如一个丝状的双螺旋状褶皱。

本研究从人类大脑样本中观察到的TDp-43的结构在两个人大脑不同区域的样本中是一致的，但与之前试图在试管中重建TDp-43聚集物的研究中所看到的不同。

此前，人们认为TDp-43与其他神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)相关的类似蛋白质相互作用类似。然而，该研究表明TDp-43的聚集可能导致不同的疾病机制。

这些独特的结构特征意味着TDp-43在大脑中可能与诊断工具和药物发生独特的相互作用。科学家们说，这些差异可以解释为什么目前基于与其他神经退行性疾病相关的类似蛋白质的诊断化合物在诊断ALS时效果不明显。

该研究为开发专门针对TDp-43结构特征的化合物，包括那些负责聚集的化合物，提供了新的可能性。

领导这项研究的英国医学研究委员会分子生物学实验室的本杰明·雷斯基迪-法尔肯博士说:“对于肌萎缩性脊髓硬化症和其他与TDp-43相关的疾病，目前还没有诊断或治疗方法。开发这些药物的第一步是更好地了解TDp-43本身。”

“现在我们知道了TDp-43的聚合结构，以及它的独特之处，我们可以利用它找到更好的方法来早期诊断疾病。

“我们很高兴能够在实验室中使用这一蓝图，开始识别与TDp-43的独特位点结合的化合物，目的是确定进一步研究的潜在疗法。

“我要特别感谢肌萎缩性脊髓侧索硬化症的患者和他们的家人，他们把自己的大脑捐给了研究，帮助我们更好地了解这种可怕的疾病。”

资助该研究的英国医学研究委员会神经科学和精神健康主任乔·拉蒂默博士说:“这些发现对我们了解肌萎缩性脊髓侧索硬化症和相关的神经退行性疾病具有重要而迫切的贡献。”确定一种已知致病蛋白质的结构是理解其在疾病发展过程中作用的第一步。

“目前，ALS的病因尚不清楚，但了解TDp-43的结构将重新定义科学家对疾病进展的看法，使他们能够采用全新的方法来开发治疗和诊断方法。”

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