这项研究推翻了疾病起源于脊髓的观点

我们需要修复大脑运动神经元以获得有效的策略

科学家发现了第一个激活大脑运动神经元的基因靶点

西北医学的科学家发现，大脑确实是治疗ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)的靶点。这推翻了长期以来的观点，即这种疾病始于脊柱运动神经元，任何治疗都需要以脊柱为重点。

西北大学的一项新研究表明，大脑运动神经元(大脑中控制肢体运动的神经细胞)的退化并不像之前认为的那样仅仅是脊髓运动神经元退化的副产品。

西北大学范伯格医学院神经学副教授、该研究的主要作者汉德·奥兹丁勒说:“我们已经发现，在ALS等疾病的早期，大脑就会退化，并在疾病早期向我们发出警告信号，显示出缺陷。因此，如果我们想要长期有效的治疗策略，就需要修复大脑运动神经元。对于ALS患者来说，大脑很重要。”

这篇论文将发表在12月2日的《Gene Therapy》杂志上。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种迅速致命的神经退行性疾病，会使患者瘫痪。

上运动神经元疾病，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、遗传性痉挛性截瘫和原发性侧索硬化症，仅在美国每年就有超过25万人受到影响。目前没有治愈方法，也没有有效的长期治疗策略。

这是第一个明确揭示大脑运动神经元变性不是脊髓运动神经元变性的结果，而是独立于脊髓运动神经元变性的研究。

这项研究还首次表明，UCHL1基因对维持大脑运动神经元的健康至关重要，这些神经元因两个独立的潜在原因而患病。一种是严重折叠的蛋白质的积累，另一种是细胞内粘稠的蛋白质团块的积累。这些问题在90%以上的ALS病例和其他上运动神经元疾病病例中都能观察到。

奥兹丁勒说:“我们的发现不仅为针对肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的大脑运动神经元健康进行治疗干预提供了合法性，而且还揭示了第一个帮助这些神经元恢复活力的靶基因。”

“这具有巨大的临床意义，”奥兹丁勒说。“在上运动神经元疾病患者中，能够调节病变脑运动神经元的基因表达令人难以置信。由于运动始于大脑，如果我们能够使脑运动神经元快乐和健康，如果我们能够通过定向基因传递促进其健康和完整性，我们可能会开始开发个性化的治疗方案。”特别适用于上运动神经元疾病患者，他们目前没有有效的治疗选择。

美国西北大学的科学家们此前已经发现了NU-9，这是第一种能够消除上运动神经元的持续退化的化合物，而上运动神经元是导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症的关键因素。现在，这项研究揭示了ALS治疗上运动神经元的重要性和意义，并确定了第一个遗传靶点。

下一步是确定在至少两种不同的ALS疾病模型中，关于改善运动和减少疾病状况的最佳剂量和最佳注射部位。在进行临床前毒理学研究后，科学家们将把这些结果转化为临床试验，这一过程可能需要数年时间。

Directed gene delivery of UCHL1 is necessary and sufficient to improve the cytoarchitectual integrity of upper motor neurons diseased by mSOD1 toxicity and TDp-43 pathology