王红阳教授课题组发现胆固醇代谢异常调控肝癌发生新机制

2020年3月，学术期刊Gastroenterology发表了由复旦大学王红阳课题组和瑞金医院宁光课题组共同完成的最新研究成果：提出并证明血胆固醇水平与肝癌发生及恶性进展呈负相关，初次阐明了胆固醇代谢在自然杀伤细胞（NK）抗肿瘤免疫功能中的重要作用，为肝癌的免疫治疗提供了新思路和新策略。

随着人们日常生活方式的改变，以代谢综合征、肥胖、心血管疾病等为代表的代谢性疾病的发病率逐年上升，世界成年人口的20%-30%均患有不同程度的代谢性疾病，其预防和治疗已经成为全球重大的医学难题。代谢性疾病与肿瘤的关系正成为广受关注的重要问题。各类代谢紊乱，如糖脂代谢、氨基酸代谢、铁代谢等均与肿瘤的发生发展关系密切。流行病学分析表明，肥胖与多种肿瘤的发病率呈正相关，如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、食管癌、肝癌、前列腺癌等，且肥胖患者预后更差。

肝脏是人体最大的代谢器官，代谢异常与肝癌的发生发展密切相关。研究证实，肥胖、非酒精性脂肪肝、糖尿病等代谢性疾病可通过多种途径促进肝癌的发生发展，但胆固醇代谢异常与肝癌的关系一直存在争议。研究团队前期对969名接受肝切除术的肝癌患者进行了长达8年的随访，发现在肿瘤直径、数目和分化程度相似的前提下，血胆固醇水平较低的肝癌患者出现更多的微血管侵犯和淋巴结转移，证实血清胆固醇水平是影响肝癌患者生存的独立保护因素（Cancer Letters，2018）。为进一步明确血胆固醇水平与肝癌发生之间的关系，研究团队和宁光院士团队合作，在近20万中国人群中展开了前瞻性队列研究。通过五年的随访发现基线血胆固醇水平与人群的肝癌发生风险成负相关，且二者之间存在量效关系（American Journal of Cancer Research，2020）。

研究团队进一步开展了系列动物实验研究，证实了血胆固醇水平升高可显著抑制肝癌的发生与恶性进展。研究发现慢性炎症可诱导肝脏NK细胞内胆固醇含量降低，减少NK细胞膜表面的脂筏数量，抑制激活性受体（NKG2D和NCR1）的脂筏定位以及下游信号转导，进而减弱NK细胞的抗肿瘤能力，促进肝癌发生发现血胆固醇水平升高可上调NK内的胆固醇含量，增加NK细胞膜表面的脂筏数量，促进激活性受体（NKG2D和NCR1）的脂筏定位和下游信号转导，明显增强其抗肿瘤能力，进而抑制肝癌发生与进展（图1）。研究团队还发现通过调控pCSK9/LDLR通路，增加人原代NK细胞的胆固醇含量可显著增强其抗肝癌能力。这些原创性的发现在大样本人群中和动物模型中证实了血胆固醇水平与肝癌发生及恶性进展的负相关性，发现了胆固醇参与调控NK细胞抗肿瘤免疫功能的新机制。