线粒体靶向肿瘤治疗机制

在最近发表在科学杂志EMBO报告中的一项研究中，Nils-Göran Larsson小组已经确定了对线粒体基因表达急性和慢性损伤的反应。这些发现对未来针对癌症和其他线粒体相关疾病的线粒体靶向治疗有价值。我们已经与博士后研究员和该研究的第一作者Mara Mennuni讨论了他们的发现。

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“癌细胞依赖线粒体来满足其增加的代谢需求、生物量生产和细胞增殖。最近，针对癌症的线粒体靶向疗法在临床前模型中显示了一些有希望的结果。然而，癌细胞能够适应并重新编程其代谢，以产生治疗诱导的耐药性。在他的研究发现了对一种新化合物——线粒体转录抑制剂（IMT）产生耐药性的机制。这些发现将对设计未来针对癌症的线粒体靶向疗法有价值。此外，所确定的途径还提供了对线粒体功能急性和慢性损伤的细胞反应的更全面的见解，这可能对线粒体相关疾病的情况感兴趣。”

“我们使用一种新型的线粒体转录小分子抑制剂（IMT）研究了急性和慢性抑制癌细胞线粒体基因表达的效果.我们之前已经证明IMT会损害小鼠的癌细胞存活和异种移植生长。通过使用全基因组CRISpR-Cas9筛选，我们确定了属于雷帕霉素（mTORC1）和VHL哺乳动物靶基因的缺失途径赋予癌细胞对急性IMT治疗的抵抗力。反之亦然，线粒体功能的进一步损害，如线粒体翻译或线粒体DNA（mtDNA）水平的降低，使IMT抵抗细胞对IMT治疗敏感。”

“这项研究是通过一种无偏见和更具针对性的方法进行的。我们使用CRISpR-Cas9全基因组筛查和高通量基因组工程设施（HTGE）来鉴定赋予癌细胞急性IMT治疗耐药性的细胞途径。同时，我们还通过剂量递增治疗最初的IMT敏感细胞，建立了IMT耐药细胞系，并研究了细胞对线粒体DNA表达慢性损伤的反应。最终，我们通过化学或遗传调节mTORC1、VHL和线粒体基因表达机制验证了确定的反应“

论文链接：Metabolic resistance to the inhibition of mitochondrial transcription revealed by CRISpR-Cas9 screen.
Mennuni M, Filograna R, Felser A, Bonekamp NA, Giavalisco p, Lytovchenko O, Larsson NG
EMBO Rep 2021 Nov;():e53054