Nature Cancer：不仅要观察肿瘤内部，还要观察肿瘤外部

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究员Héctor peinado说:“我们不仅要观察肿瘤内部，还要观察肿瘤外部。”肿瘤是如何操纵环境来发展的，这是佩纳多多年来一直试图回答的一个大问题。几十年来，“为了对抗肿瘤，研究人员专注于研究它们的内在行为，而不是它们周围的环境。”

peinado是CNIO微环境与转移小组的负责人，该小组研究了与转移进展相关的机制，包括肿瘤释放的被称为外泌体的纳米颗粒如何操纵肿瘤微环境以促进转移。本周发表在著名期刊《自然癌症》(Nature Cancer)上的一篇论文描述了黑色素瘤进展的这一关键过程:外泌体旅行并回到前哨淋巴结(转移最初发生的淋巴结)，从那里它们远程为转移准备了一个有利的环境——转移前生态位。在这项研究中，他们观察到NGFR分子驱动了整个过程，并且在动物模型中阻断它大大减少了转移。THX-B降低了转移;这种分子正在被测试用于治疗其他病理，这将加速其在治疗肿瘤方面的应用。

科学家们还提出将NGFR作为早期黑色素瘤转移的一个新的生物标志物来定义危险群体和预测转移。该研究的第一作者之一Susana Garcia Silva说:“前哨淋巴结中表达ngfr的转移细胞数量越多，疾病预后越差。”

与其他皮肤癌不同，黑素瘤是最具侵袭性的肿瘤之一;当原发病灶还很小时，它就会转移。没有早期的疾病标记物或疾病预测标记物，这就是为什么不仅新的治疗方法很重要，而且早期和准确的诊断可以改善患者的预后。

预先转移

转移是90%癌症死亡的原因。在大多数情况下，他们发现得太晚了。peinado说:“如果我们能在肿瘤发生转移之前，在土壤准备过程中，就能确定它何时会转移，就能更容易地治疗和控制它。”

虽然外泌体——包括肿瘤细胞在内的所有细胞类型释放的纳米囊泡——在30多年前就被发现了，但直到最近几年它们才被广泛研究。2012年，peinado在美国David Lyden的实验室发现肿瘤细胞如何释放外泌体，外泌体将生物信息传递给周围的微环境，并在肿瘤细胞自身穿过身体之前引导其转移。

“直到几年前，肿瘤周围的微环境还被忽视。现在我们知道，肿瘤与其局部环境和机体其他部分的交流是理解癌症及其并发症的基础，”peinado在2015年说，他加入CNIO后不久就开始了他的微环境和转移小组。

黑素瘤细胞和其他肿瘤细胞一样，主要通过血液循环和淋巴系统在体内传播和扩散。这些循环的肿瘤细胞在充当蓄水池或仓库的淋巴结中定居，从那里它们进行改变，形成转移前生态位，这将有利于其他器官的定植。佩纳多解释说:“在这项研究中，我们专注于被称为转移的早期阶段的机制。”

经过7年的广泛分析，研究人员在《自然癌症》杂志上描述了黑色素瘤细胞释放的外泌体被淋巴结内的淋巴管内皮细胞吸收。在这些细胞中，外泌体通过NGFR分子促进淋巴血管的进一步分支和肿瘤细胞的粘附，这将允许它们存活并迁移到其他位置。黑色素瘤细胞分泌携带NGFR的外泌体，操纵淋巴内皮细胞的行为，促进转移。

这可能是对抗黑色素瘤转移的第一种治疗方法

“我们知道引发转移的黑色素瘤细胞会增加NGFR的产生，但我们不知道NGFR在外泌体中的可能作用及其在肿瘤外部的影响。”

在发现这种分子在黑色素瘤转移的早期发展中所起的作用后，研究小组决定研究在小鼠体内肿瘤细胞扩张过程中阻断这种分子的后果。为了做到这一点，他们使用了一种基因方法，在这种方法中，他们从外泌体中消除了NGFR，在一种药理学方法中，他们使用了NFGR抑制剂THX-B。在这两种情况下，转移显著减少，开辟了一种可能的新的治疗方法来对抗转移。

这可能成为在最可能成功的早期阶段解决转移的第一批治疗方法之一。

抑制剂THX-B正在被研究用于治疗其他疾病，如糖尿病视网膜病变，但其在癌症治疗中的有效性尚未被探索。“我们目前正在开发其临床应用于患者。”这些结果可以推广到阻断其他过表达NGFR的肿瘤的转移。

该研究还表明，在淋巴结中表达NGFR的转移细胞数量预测黑色素瘤患者的疾病进展。研究人员说:“分析淋巴结中的这些细胞可以作为疾病进展和早期诊断的重要生物标志物。”