Jianyi Zhang

在小鼠模型中，从纳米颗粒中释放TT-10改善了心脏病发作后的心脏功能，同时增加了心肌细胞增殖和更小的梗死面积。

心脏病发作会杀死心肌细胞，造成疤痕，削弱心脏，通常会导致最终的心力衰竭。肌肉缺乏修复是由于哺乳动物心肌细胞的增殖能力非常有限，除了出生前后的短暂时期。

因此，一种被称为TT-10的药物，通过希波-雅浦信号通路的成分来刺激心肌细胞的增殖，被认为有望治疗心脏病。几年前，在小鼠心脏病发作模型中腹腔注射TT-10最初促进了心肌细胞的增殖，并在给药一周后显示心肌坏死区域(即心肌梗死)的大小下降。然而，这些早期的改善之后，心脏功能在随后的时间点恶化。

因此，医学博士Jianyi “Jay” Zhang和他在阿拉巴马大学伯明翰分校生物医学工程系的同事们提出了一个简单的问题:如果把TT-10装载到聚乳酸-羟基乙酸(pLGA)制成的纳米颗粒中，然后允许TT-10缓慢释放，会发生什么?

正如Zhang和UAB的同事在《JCI Insight》杂志上报告的那样，缓慢的发布确实是有益的。在小鼠心脏病发作模型中，纳米颗粒介导的TT-10缓释释放增强了TT-10修复心肌的效力和持久性。

将TT-10纳米颗粒注射到梗死心肌中可以改善心脏功能——通过显著改善射血分数和功能缩短，以及显著降低收缩期末和舒张期末直径来测量与盐水、空纳米颗粒或直接TT-10溶液处理的小鼠组相比。此外，与其他三组相比，经TT-10纳米颗粒处理的心脏的梗死面积和心脏重量/体重比明显更低，这三组的测量结果都相似。所有这些测量结果表明，TT-10纳米颗粒组的心功能得到改善。

研究人员还测量了TT-10对心肌细胞生物学的影响，也就是心肌细胞，以及在培养和小鼠心脏病发作模型中对细胞繁殖的几个标记物的影响。

在不同浓度的TT-10培养的人诱导多能干细胞心肌细胞中，细胞增殖、细胞周期的S期(当细胞复制其基因组内容时)、细胞周期的M阶段(细胞分裂复制的DNA)和细胞质分裂(两个子细胞的细胞质一分为二)。当TT-10浓度为10 ~ 20微摩尔时，活性达到峰值。

体外培养的心肌细胞也明显减少了程序性细胞死亡或凋亡，并且在细胞核中含有转录共激活因子Yap的心肌细胞比例显著增加。Zhang说，在细胞核中Yap的存在，它积极帮助基因表达，这与Hippo-Yap信号在心脏再生中的作用是一致的。

与其他三组治疗组相比，在小鼠心脏病发作模型中，使用TT-10纳米颗粒治疗的心脏在梗死后一周有更多的边界区心肌细胞，这些心肌细胞显示了细胞增殖、M期生长和Yap核位置的标记。边界区是靠近梗塞的区域。此外，TT-10纳米颗粒治疗似乎可以促进血管生长，即血管生成。

UAB的研究人员说，这表明，在TT-10纳米颗粒处理的小鼠中观察到的心肌恢复的改善似乎至少部分地归因于Hippo-Yap信号和心肌细胞增殖的激活。

“因此，我们的结果表明，pLGA纳米颗粒可以用于提高许多心血管药物的治疗管理效率，”Zhang说。此外，尽管在我们目前的研究中，动物在开胸手术中通过直接心肌内注射TT-10纳米颗粒，但pLGA纳米颗粒与微创临床给药方法完全一致，如导管或超声引导经胸廓心肌注射。”

参考文献：“TT-10-loaded nanoparticles promote cardiomyocyte proliferation and cardiac repair in a mouse model of myocardial infarction” by Wangping Chen, Danielle pretorius, Yang Zhou, Yuji Nakada, Jinfu Yang and Jianyi Zhang, 22 October 2021, JCI Insight.
DOI: 10.1172/jci.insight.151987