Compound 194 Reduces NaV1.7 Currents

亚利桑那大学健康科学的研究人员在一项研究表明，他们创造的一种新化合物通过调节与疼痛相关的生物通道来减少疼痛感，这之后，他们离开发一种安全有效的非阿片类止痛药又近了一步。

大多数人在生命中的某个时刻都会经历疼痛，据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)估计，美国有1亿人患有慢性疼痛。根据美国国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)的数据，大约有21-29%的患者因慢性疼痛而使用阿片类药物，而有8-12%的患者因慢性疼痛而使用阿片类药物，导致阿片类药物使用障碍。2019年，美国有近5万人死于与阿片类药物有关的过量用药。

“针对慢性疼痛的药物发现是这项研究的前沿，而且由于COVID-19大流行和阿片类药物流行的交叉，它正在被放大，”亚利桑那大学健康科学综合疼痛和成瘾中心副主任、亚利桑那大学图森医学院药理学教授Rajesh Khanna博士说。“药物发现是一个非常艰难的过程。我们的实验室研究了疼痛的基本机制，找到了一种方法将其与之前的方法区分开来，并发现了一种化合物，有可能作为一种新的非阿片类药物治疗疼痛。”

Rajesh Khanna博士是亚利桑那大学健康科学综合疼痛和成瘾中心的副主任，也是亚利桑那大学图森分校医学院的药理学教授。

新论文发表在《科学转化医学》杂志上。

这项研究的核心生物机制是NaV1.7，这是一种钠离子通道，此前通过对罕见疼痛障碍患者的基因研究，发现它与疼痛感有关。

神经细胞或神经元利用电流向大脑和全身发送信号，而钠离子通道对细胞产生这些电流的能力至关重要。当神经元受到刺激时，NaV1.7通道打开，允许带正电的钠离子穿过细胞膜，进入先前带负电的细胞。细胞膜上电荷的变化产生了电流，增加了神经元的兴奋性，并引发了导致疼痛的一连串事件。

由于NaV1.7是人类验证的疼痛靶点，已经有多次尝试通过使用钠离子通道抑制剂来阻断NaV1.7来停止疼痛。没有一个是成功的。Khanna博士和他的团队采取了不同的方法，他们希望间接调控NaV1.7，而不是阻止它。

该团队使用一种他们设计并命名为194的化合物，在实验室中用包括人类在内的四种不同物种的神经细胞成功地调节了NaV1.7的激活。在动物模型中，194在6种不同的性别疼痛模型中都能有效地逆转疼痛。

研究人员还发现，194也可能通过激活身体的内源性或自然发生的阿片类系统来促进疼痛缓解。一旦产生，内源性阿片类物质激活受体，产生生理变化，如疼痛缓解。另外194在没有引起运动功能问题、抑郁行为或成瘾的情况下做到了这一点。

最后，Khanna博士和研究小组观察到，当194与吗啡和加巴喷丁联合使用时，会产生协同效应。这是一个有希望的迹象，194也可以用于减少有负面副作用的止痛药的剂量策略，包括阿片类药物，同时保持高水平的疼痛缓解。

194 背后的科学

Khanna博士之前的研究发现了一种蛋白质，即塌陷反应介质蛋白2 (CRMp2)和一种酶，Ubc9，两者都在NaV1.7的激活中发挥作用。CRMp2是一种与NaV1.7结合并将其运输到细胞膜上的蛋白质，在细胞膜上钠离子被转移到细胞中。Ubc9是一种酶，它将CRMp2与另一种蛋白质(一种小的泛素样修饰蛋白)标记在一起，以特别直接控制NaV1.7。

基于这些知识，Khanna博士和他的团队开始确定他们是否可以通过阻止Ubc9与CRMp2相互作用来直接调节NaV1.7的活性。团队成员包括May Khanna博士，药理学副教授Vijay Gokhale博士，Samantha perez-Miller博士，他们研究了5万个现有的小分子，以确定与Ubc9结构相似的分子。

他们选择了不到50个最接近的匹配，然后在康纳博士的实验室里进行测试，看它们的存在是否会抑制钠通过NaV1.7的流入。这些发现很有希望，所以该团队将目光投向了开发一种独特的、更有效的化合物。

虽然194对缓解疼痛大有希望，但Khanna博士和团队一直在与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的国家转化科学推进中心(National Center for Advancing Translational Sciences)合作，优化该化合物。在这种情况下，NCATS的一个团队主要专注于改善194的半衰期——一种药物在你体内减少一半所需的时间——及其类药物性质。

这是优化该化合物作为止痛药潜力的重要一步，也是迈向下一阶段的重要一步。研究人员将向美国食品和药物管理局(Food and drug Administration)申请批准，开始临床试验。

“Selective targeting of NaV1.7 via inhibition of the CRMp2-Ubc9 interaction reduces pain in rodents” 10 November 2021, Science Translational Medicine