“肥胖女性可能无法从它莫西芬中获得全部益处，它莫西芬是治疗和预防雌激素受体阳性乳腺癌最广泛使用的药物之一，”研究负责人、约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授Dipali Sharma博士说。“随着世界范围内肥胖人数的增加，美国40%的人口已经肥胖，有很多乳腺癌患者面临不良预后的风险。”雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的一种乳腺癌，它依靠雌激素生长和扩散。因此，它通常对干扰体内雌激素分泌的激素疗法反应良好。

研究人员早就知道，肥胖会增加患乳腺癌的风险，以及更大的肿瘤、更大的转移进展、更高的复发风险和更差的总体生存率。然而，夏尔马说，这些联系的原因还不清楚。

她和她的同事们怀疑，其中一些不良结果可能是由于对癌症治疗的反应更差，这是由脂肪细胞产生的内分泌分子——细胞因子——影响的结果。他们特别关注瘦素，瘦素是一种脂肪分泌的荷尔蒙，在产生饱腹感方面发挥作用，并与癌症的生长和进展有关。

为了观察瘦素是否会影响治疗反应，研究人员给老鼠喂食了八周的高脂肪食物，导致这些动物变得肥胖——这增加了动物的瘦素循环水平。然后，他们将人类雌激素受体阳性乳腺癌细胞植入肥胖小鼠和瘦弱小鼠的乳腺垫中，这种细胞导致了近70%的乳腺癌病例。

当沙玛和她的团队给这些老鼠服用它莫西芬时，瘦老鼠的肿瘤反应良好，迅速消退。但肥胖动物的肿瘤并没有缩小;相反，他们的反应就好像根本没有接受过治疗一样。瘦素和它莫西芬一起使用，在瘦削的动物身上也会产生同样的不良反应，这表明瘦素在某种程度上否定了它莫西芬的抗癌作用。

为了寻找这种现象的机制，夏尔马和她的同事们发现，即使在雌激素不存在的情况下，瘦素似乎也会激活乳腺癌细胞上的雌激素受体，从而引发一连串的促癌基因。其中一个关键基因是Med1，它与许多与肥胖相关的基因有关。当研究人员使该基因沉默，使其失去功能时，植入的肿瘤即使有瘦素存在，也会对它莫西芬产生反应。研究人员通过给老鼠另一种脂肪分泌分子脂联素或从木兰树中提取的honokiol化合物来达到同样的效果。这两种药物都以Med1为靶点，此前已知对癌症有保护作用。

Sharma说，能够降低瘦素水平的干预措施，比如减肥，或者针对Med1的干预措施，比如脂联素或厚竹酚，最终都可以用来提高他莫昔芬治疗肥胖乳腺癌患者的成功率。她和她的团队正在老鼠身上研究这些潜在的治疗方法，朝着在人类临床试验中测试它们迈出了一步。

这项工作得到了美国国立卫生研究院国家癌症研究所(RO1CA204555)、雅芳基金会和乳腺癌研究基金会(90047965)的资助。

Journal Reference:

Arumugam Nagalingam, Sumit Siddharth, Sheetal parida, Nethaji Muniraj, Dimiter Avtanski, panjamurthy Kuppusamy, Justin Elsey, Jack L. Arbiser, Balázs Győrffy, Dipali Sharma. Hyperleptinemia in obese state renders luminal breast cancers refractory to tamoxifen by coordinating a crosstalk between Med1, miR205 and ErbB. npj Breast Cancer, 2021; 7 (1) DOI: 10.1038/s41523-021-00314-9