项目负责人沃尔夫冈·林克说:“DCM可能有多种原因，但最常见的是一种叫做截断的特殊TTN突变。”“在患有这种TTN截断变异或TTNtv的患者中，两个TTN等位基因中的一个被缩短，而另一个通常是健康的。”尽管TTNtv引起DCM已经有近十年的历史了，但直到现在才发现了该病的关键病理机制，“在这方面的紧张研究很容易就花费了大约六年的时间，”沃尔夫冈·林克说。

该团队与位于Bad Oeynhausen的心脏和糖尿病中心合作，研究了100多份来自晚期衰竭的人类DCM心脏的组织样本，并通过TTNtv发现了约20%的样本。通过测量正常组织蛋白的含量，科学家们发现，有TTNtv的患者心脏的正常组织蛋白含量低于没有TTNtv的DCM心脏和来自器官捐赠者的未衰竭心脏。正常肌联蛋白的丢失导致收缩单位数减少，解释TTNtv-DCM心脏收缩力降低的原因。沃尔夫冈·林克解释说:“虽然健康的TTN等位基因比正常情况下产生更多的正常肌动蛋白，但它不能弥补第二个健康等位基因的缺失。”

该团队还首次证明TTNtv患者的心脏含有被截断的肌联蛋白。沃尔夫冈·林克补充说:“我们证明了这些被截断的蛋白质是无用的，因为它们没有并入心肌细胞的收缩单元。”相反，被截断的蛋白质以细胞内斑点或聚集物的形式收集。“就像阿尔茨海默病等神经退行性疾病一样，这些聚集的蛋白质可能是有毒的。”与此同时，研究小组还发现，TTNtv-DCM患者的心肌细胞存在细胞内蛋白质质量控制系统的问题，该系统通常会“清除”有缺陷或老化的蛋白质。这个系统似乎被大量截断的肌联蛋白所压倒，因此不能正常工作。

沃尔夫冈·林克(Wolfgang Linke)相信，“这项研究在这个领域开辟了新领域。”在阐明发病机制之后，他的团队还提出了可能的治疗策略。为此，他们使用从TTNtv患者组织中获得的人类心肌细胞培养物，将其重新编程成干细胞。“在G?ttingen中我们的合作者的帮助下，我们可以证明带有TTNtv的培养细胞显示出与TTNtv患者心脏相同的病理机制，而抑制蛋白质质量控制系统使情况恶化。重要的是，与健康对照组相比，带有TTNtv的细胞培养产生的收缩力更小，但使用CRISpR-Cas9的基因编辑修复了突变，恢复了收缩力。虽然以这种形式对患者进行基因编辑尚不可能，但我们的研究表明，原则上，使用这种方法可以治愈患者，”沃尔夫冈·林克解释道。

Journal Reference:

Andrey Fomin, Anna Gärtner, Lukas Cyganek, Malte Tiburcy, Izabela Tuleta, Luisa Wellers, Lina Folsche, Anastasia J. Hobbach, Marion von Frieling-Salewsky, Andreas Unger, Anna Hucke, Franziska Koser, Astrid Kassner, Katharina Sielemann, Katrin Streckfuß-Bömeke, Gerd Hasenfuss, Alexander Goedel, Karl-Ludwig Laugwitz, Alessandra Moretti, Jan F. Gummert, Cristobal G. dos Remedios, Holger Reinecke, Ralph Knöll, Sebastiaan van Heesch, Norbert Hubner, Wolfram H. Zimmermann, Hendrik Milting, Wolfgang A. Linke. Truncated titin proteins and titin haploinsufficiency are targets for functional recovery in human cardiomyopathy due toTTNmutations. Science Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10.1126/scitranslmed.abd3079