宾夕法尼亚大学医学院的研究人员对扩张性心肌病(DCM)的生物学研究取得了重大进展，扩张性心肌病是一种常见的、令人困惑的、通常致命的心脏病，其特点是心脏增大和功能渐进性下降，原因并非心血管疾病。据估计，在美国至少有数十万人感染DCM。已知的最大单一原因，估计占病例的10%到20%，涉及编码一种叫做肌联蛋白的关键心肌蛋白的基因突变。

“Titin”(发音为“titan”)是蛋白质中的庞然大物，不幸的是，它的巨大使得人们很难对它进行研究。因此，肌联蛋白突变如何导致DCM一直是一个谜。但是宾夕法尼亚大学医学院的研究人员今天在《科学转化医学》上发表了他们的发现，他们使用了一系列复杂的方法来克服常见的技术障碍。他们发现，DCM患者的肌联蛋白突变导致心肌细胞的两种关键异常:正常长度的肌联蛋白的缺乏，以及突变的、截短的肌联蛋白片段的积累——这表明，这两种异常可能导致DCM的心功能障碍。

“这些发现改变了我们对DCM基因形式的看法，并为我们未来可能的治疗方法提供了新的方向，”该研究的资深作者佐尔坦·阿兰尼医学博士说，他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的塞缪尔·贝莱特心脏病学教授。Arany的共同资深作者是Benjamin L. prosser博士，生理学副教授。

由于DCM是一种常见且致命的疾病，因此迫切需要针对DCM的疾病特异性治疗。它通常会在几年内导致心力衰竭，只有大约一半的DCM患者在确诊后能活5年。许多人通过接受心脏移植存活下来。

然而，由于缺乏对DCM潜在生物学的了解，开发一种有效的疗法一直是一个真正的挑战。怀孕、饮酒和其他娱乐性药物的使用、某些类型的感染和基因突变都与dcm有关——有迹象表明，在许多情况下，是多种因素共同导致了这种疾病——但在大多数个案中，确切的病因尚不清楚。甚至连肌动蛋白基因突变引起DCM的机制也不清楚。

原则上，这些致病突变为研究人员提供了一个发现DCM如何发生的细节的机会。在实践中，受影响的蛋白质，肌联蛋白，是生物学中已知的最大蛋白质，比许多其他常见蛋白质大数百倍，这使得研究它特别困难。特别是，之前的研究无法确定DCM患者的肌动蛋白突变是由于突变的肌动蛋白的某些直接毒性作用，还是由于缺乏正常的肌动蛋白而导致心脏病。

在这项新研究中，Arany和他的同事解决了这个问题，并找到了支持这两种机制的证据。

开创性的研究

通常与DCM相关的肌凝蛋白突变位于肌凝蛋白编码基因TTN中，称为TTN的截短变异体，或TTNtvs。我们基因组中的大多数基因是成对遗传的，一个来自母亲，一个来自父亲，带有TTNtvs的DCM患者通常有一个正常的TTN副本和一个异常的副本。

阿兰尼和他的同事们检查了184颗在移植过程中从DCM患者身上取出的衰竭心脏。研究人员在22颗心脏中发现了TTNtv，并且通过一套创新的技术，检测到了大量的截断的肌联蛋白片段，尽管之前对TTNtv心脏的研究没有发现它们。这一发现重新开启了一种可能性，即这些碎片通过伤害心肌细胞来促进DCM。

在另一项新发现中，研究人员确定，在含有ttntv的心肌中，正常肌联蛋白的水平降低了约30%，这表明正常肌联蛋白的缺乏也可能是疾病的原因之一。

这项研究还产生了许多其他发现，比如观察到DCM的严重程度似乎并不取决于受TTNtv突变影响的肌联蛋白的部分。总的来说，这项研究代表了该领域的一个飞跃——它让研究人员走上了许多新的研究方向，最终可能产生第一个dcm特异性治疗方法。

“例如，如果事实证明这些被切断的肌联蛋白是造成麻烦的主要原因，我们就会想要设计出消除这些蛋白的疗法，”阿兰尼说。“有了这些发现，我们的目标转向了不同的方向。”