RNA drug discovery for ALS and frontotemporal dementia

图片:杰西卡·布什，佛罗里达斯克里普斯木星研究中心化学生物学Skaggs研究生院的研究生，与化学教授马修·迪士尼博士和副研究员Haruo Aikawa博士一起检查她的实验。该团队在《科学转化医学》上发表了一项研究，描述了一种靶向遗传性肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆的方法。

来源:斯克里普斯研究公司的斯科特·怀斯曼

C9 ALS/FTD是肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆最常见的遗传形式之一，因9号染色体上导致该疾病的DNA重复片段而得名。佛罗里达州斯克里普斯研究中心的科学家们领导的一个合作项目已经成功地治疗了小鼠身上的遗传疾病，化学家马修·迪斯尼博士在实验室里设计了一种潜在的药物分子。这种化合物以一种新的方式工作，通过引导细胞自身的免疫机制降解和消除致病RNA。

该团队的研究发表在周三的《科学转化医学》杂志上。合作者包括杰克逊维尔梅奥诊所的Leonard petrucelli博士和巴尔的摩约翰霍普金斯大学的Jeffrey Rothstein博士。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)又称卢伽里克氏症(Lou Gehrig’s disease)，会导致运动神经元(连接肌肉和中枢神经系统的细长神经细胞)的渐进性丧失。当运动神经元死亡，瘫痪，肌肉丧失，吞咽，最终，呼吸困难，最终导致死亡。科学家们发现ALS有多种原因，有些是偶发的，有些是遗传的或家族性的。

额颞叶痴呆同样有家族性和散发性原因。它涉及到大脑额叶和颞叶的神经元的渐进损伤。症状可能包括行走困难或奇怪的行为和情绪状态。和ALS一样，额颞叶痴呆也没有治愈方法。

一种病，多种症状

FTD患者表面上看起来与ALS患者有着完全不同的疾病，但那些由C9基因重复引起的患者却患有相同的疾病。表现因受累细胞类型而异。序列重复的次数越多，疾病症状就越早、越严重。

致病突变涉及鸟嘌呤和胞嘧啶核苷酸的重复，特别是在第9号染色体上GGGGCC片段的重复，开放阅读框72。引起疾病的重复次数从60次到数千次不等。遗传这种疾病基因的人可能会患上ALS、FTD或两者兼有。研究估计，大约1 / 5的家族性ALS患者和1 / 10的家族性FTD患者携带C9突变。平均发病年龄为58岁。

“这是一种家族遗传的疾病。根据重复次数，医生可以评估病人是否会感染这种疾病。所以，在病人出现症状之前，你就知道他们很有可能会发展成这种病，但却没有治疗方法，这就使得开发新药的策略变得更加必要。”

团队的努力

为了评估这些化合物的有效性，该团队既需要诊断生物标志物，也需要显示C9突变的患者来源的神经元。梅奥诊所的petrucelli小组广泛研究了C9 ALS/FTD，并开发了诊断生物标志物。约翰霍普金斯大学的罗斯坦研究小组治疗和研究了肌萎缩性脊髓炎，并提供了干细胞，实验室随后将这些干细胞植入显示GGGGCC重复序列病变的神经元中。

在他们的研究中，团队设计了一种化合物，针对导致疾病的基因转录所涉及的RNA。这种化合物导致了RNA和细胞用来消除RNA的途径之间的相互作用。这种化合物消除了老鼠面包中70%的致病有毒蛋白质片段，并从病人来源的神经细胞中去除了该病的大多数特征。

这篇论文的第一作者、斯克里普斯研究所斯卡格斯化学生物学研究所的研究生杰西卡·布什(Jessica Bush)说，在小鼠体内注射一次，就在整个研究期间，也就是六周，都显示出了益处。

Bush说:“我认为这是非常令人兴奋的，我们可以研究像ALS这样的疾病，通过采取不同的方法或新的视角，我们可以打开一扇通向一个充满可能性的全新世界的门，并开始在治疗的道路上走下去。”

这一发现背后的基础科学

研究人员利用他们近15年的研究成果设计了这种化合物。研究是在RNA(一种众所周知的易变和短暂的分子)上寻找可药物结构，并建立了一个能够结合这些可药物结构的化合物库。

这种成功的化合物通过在多个地方与致病RNA紧密结合，同时吸引一种酶来消除RNA。显然，大自然创造出这种降解酶是为了保护细胞免受病毒感染，并为蛋白质的生产提供质量控制。

“我们利用一种自然过程来消除致病的RNA，对该化合物处理过的细胞中的rna的全面分析表明，它具有非常特异性和选择性。”

要将这项技术推向可以在人体上进行测试的阶段，还需要进行大量的额外测试和改进，这一过程可能需要几年时间。

“我们希望，这些研究将推进靶向导致ALS和其他疾病的RNA的新方法。”“我们有可能最终在这些患者出现症状之前对他们进行治疗，但要到达诊所还有很长的路要走。”，已经提交了专利公开申请。