在临床前模型中，将一种正在研究的Aurora Kinase A (AURKA)抑制剂与KRAS抑制剂或WEE1抑制剂联合使用，显示对KRAS抑制固有或获得性耐药的肺癌细胞有效。根据在2021年10月7日至10日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗虚拟国际会议上公布的结果。

“kras突变的肺癌约占所有肺癌的30%，是一种难以治疗的恶性肿瘤，”主持人李宗宇博士说，他是耶鲁大学癌症中心的医学肿瘤学研究科学家。“虽然KRASG12C抑制剂被认为是一个重大突破，但抗性可以通过导致突变KRAS重新激活的适应性信号机制迅速发展，”Lee指出。今年早些时候，首个KRAS抑制剂sotorasib (Lumakras)被美国食品和药物管理局批准用于临床。

AURKA是KRAS下游的效应蛋白，放大RAS信号，也参与调控细胞分裂。此前的研究表明，AURKA激活与KRAS抑制抵抗有关，并提示AURKA过表达与RAS信号通路增加、更大的KRAS驱动的肿瘤发生和不良预后相关。此外，Lee和他的同事之前证明了抑制细胞周期检查点蛋白WEE1与抑制AURKA协同诱导细胞死亡。

“基于这些观察，我们探索了AURKA抑制的潜力，结合WEE1或KRAS抑制，作为对sotorasib固有或获得性耐药性的治疗，”Lee说。

在这项研究中，Lee和同事评估了正在研究的AURKA抑制剂VIC-1911联合sotorasib在krasg12c突变的对sotorasib固有耐药的肺癌细胞中的疗效;他们还评估了VIC-1911与实验性WEE1抑制剂adavosertib联合治疗对sotorasib获得性耐药的krasg12c突变肺癌细胞。

他们发现，与sotorasib敏感的癌细胞相比，在sotorasib耐受的癌细胞中添加VIC-1911导致细胞死亡的增加，这表明AURKA抑制可能有助于克服sotorasib耐受，Lee解释道。此外，在KRAS/ tp53突变的肺癌异种移植模型中，联合抑制AURKA和WEE1导致获得性sotorasib耐药的KRAS突变肺癌细胞的死亡协同增加，以及协同肿瘤控制。

Lee说:“我们的结果表明，在kras突变的肺癌细胞中，AURKA激活可能有助于对sotorasib固有和获得性耐药性，在这种情况下，抑制AURKA可能是一种有前景的治疗方法。”“基于这些发现，我们认为VIC-1911和VIC-1911联合sotorasib或adavosertib应该在对KRASG12C抑制剂耐药的KRASG12C突变肺癌患者中进行测试。”

耶鲁大学癌症中心发展治疗研究项目的联合负责人、资深作者Barbara Burtness医学博士说:“为这种类型的肺癌患者提供一种新的治疗选择是非常重要的。”“我们希望这项研究也能为那些对包括sotorasib在内的KRASG12C抑制剂产生固有和/或获得性耐药性的患者提供治疗方法的概念证明。”

Lee和同事对探索AURKA抑制在临床前模型和临床环境中防止或延迟获得性sotorasib耐药的能力感兴趣。

该研究的局限性在于，所有的实验都是在肺癌的临床前模型中进行的;需要在患者来源的异种移植模型和临床试验中进一步确认，以了解治疗在患者中的疗效。

这项研究得到了耶鲁大学肺癌卓越研究专项计划的资助。VIC-1911由Vitrac Therapeutics提供。Sotorasib由Amgen提供。李宣称没有利益冲突。

摘要

题目:VIC-1911的Aurora A激酶抑制克服了KRAS(G12C)突变肺癌中KRASG12C抑制的固有和获得性耐药性

致癌KRAS突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中很常见，预示预后不良。KRASG12C直接抑制剂具有临床活性;然而，这些药物的内在和后天耐药性限制了它们的应用。Aurora A激酶(AURKA)是一种有丝分裂细胞周期调节剂，被认为是一种关键的可药物KRAS效应剂，介导对KRASG12C抑制剂的适应性耐药。我们发现，在caBIG、GEO和TCGA中，AURKA的表达与肺癌患者的不良预后相关，与正常的人气管支气管上皮细胞(NHTBE)、肺成纤维细胞和KRAS野生型细胞相比，KRAS突变的对KRASG12C抑制剂sotorasib (AMG510)耐药的NSCLC细胞中，AURKA的表达更高。我们之前已经证明联合抑制AURKA和WEE1具有协同抗肿瘤作用。在这里，我们探索了一种新的组合，在KRAS(G12C)突变的对KRAS(G12C)抑制剂固有耐药的NSCLC细胞中抑制AURKA和KRASG12C，以及在获得性耐药的KRAS(G12C)突变肺癌细胞中抑制AURKA和WEE1。为了克服对KRASG12C抑制剂sotorasib的耐药性，我们测试了一种新合成的选择性AURKA抑制剂VIC-1911与sotorasib联合治疗对sotorasib耐药的人肺癌细胞。通过合作筛选、Loewe绘图和克隆基因生存试验来确定协同抗肿瘤作用。此外，我们通过增加给药剂量或在药物暴露后分选非静止细胞的方式，建立了KRAS(G12C)突变的人肺癌细胞株，获得了对sotorasib的耐药性。在共聚焦显微镜下，细胞周期分布、表型有丝分裂突变和诱导凋亡进一步证实了协同作用。有趣的是，与sotorasib敏感细胞相比，添加VIC-1911对sotorasib固有抗性细胞在癌细胞存活方面显示出了深远的协同抑制作用(Loewe协同评分:NCI-H1792=16.03;HCC44 = 14.37;NCI-H358 = 1.48)。此外，AURKA和WEE1抑制联合在具有获得性sotorasib抗性的NCI-H358肺癌细胞中诱导了更大的细胞死亡，并戏剧性地诱导了Bim。此外，在KRAS/ tp53突变的肺癌异种移植模型中，联合抑制AURKA和WEE1导致了协同肿瘤控制。我们的研究结果表明，在KRAS(G12C)突变的NSCLC中，AURKA激活导致对sotorasib固有和获得性耐药性;因此，在对KRASG12C抑制剂固有耐药的NSCLC中，添加AURKA抑制sotorasib可能是一种有前景的治疗方法，而将AURKA和WEE1抑制结合在一起有助于探索对这些药物的获得性耐药。