亚利桑那大学的一项健康科学研究已经确定了长期接触砷与癌症和2型糖尿病等疾病之间的生物学机制。这一发现可能为药物开发带来潜在的新靶点。

美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and prevention)的数据显示，美国有3400多万糖尿病患者，其中大约90-95%患有2型糖尿病。其中一个主要的危险因素是环境毒性暴露，特别是慢性砷暴露，这已被证明会影响胰岛素的产生和敏感性、血糖水平和血脂水平，这些都是糖尿病发病和进展的共同特征。

由于砷是在土壤中发现的一种天然金属，它可能是全球饮用水中最严重的污染物之一，尤其是在摄入不安全水平的情况下。在亚利桑那州，砷几乎存在于所有的地下水中，特别是在农村地区。加上职业接触，如采矿，全世界有超过1.6亿人接触到砷。

由Donna D.Zhang博士领导的新研究，揭示了慢性砷暴露导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的生物学机制。

该研究检测了砷暴露对核因子红细胞2相关因子2（NRF2）活化的影响。NRF2是一种蛋白质，在维持细胞稳态中发挥重要作用，特别是在体内游离氧自由基和抗氧化剂失衡的氧化应激期间。

长期的氧化应激，例如由吸烟、辐射、高糖、高脂肪和高酒精的饮食或环境毒素引起的氧化应激，会导致一系列慢性疾病的发展，包括癌症、糖尿病和神经退行性疾病。

NRF2是机体抗氧化应激的调控因子。当身体进入氧化应激状态时，NRF2被激活，细胞保护过程开始。当细胞稳态恢复时，NRF2水平恢复正常。

Zhang博士和研究团队发现，砷暴露会导致NRF2的延长和不受控制的激活，此前，NRF2被认为是癌症进展和抗癌症治疗耐药性的驱动因素。在这项研究中，他们发现砷暴露会导致葡萄糖耐受不良和胰岛素敏感性降低。特别是，长期砷暴露延长NRF2的激活导致氨基酸、脂肪酸、碳水化合物、脂质和药物代谢途径的改变。

研究结果表明，对砷反应的NRF2激活时间的延长增加了肝脏中的葡萄糖生产和葡萄糖向血液的释放，这可能是全身血糖变化的关键驱动因素。

早在数千年前人类就已知砷的毒性，但直到近代人们才开始了解到透过食饭摄取砷造成的健康问题。目前，仅部分国家制定了从米饭中摄取无机砷量的限制，但包括中国在内的大部份亚洲国家与地区均无相关限制。

2012 年的一项研究显示，中国香港人群的无机砷摄取量有 45.2% 来自白饭，与其他以米为主粮国家相似；而中国香港地区成人每日摄取的无机砷为 0.22 微克／每公斤体重，明显高于美国和欧洲等西方国家。

“希望这项研究将成为亚利桑那大学健康科学和其他地方未来毒物驱动糖尿病研究的基础，”Zhang博士说，他也是亚利桑那大学超级基金研究中心的副主任。“我们的最终目标是制定有效的预防或干预策略来治疗暴露人群。”

＃＃＃

Molecular Metabolism

DOI

10.1016/j.molmet.2021.101243