虽然特定的DNA突变会导致肿瘤的发生，但它们并不是在所有的细胞背景下都促进转化。为什么某些细胞更容易形成肿瘤？这可能要归因于细胞中存在的转录程序。

简介

肿瘤分析表明，DNA突变在某些情况下可以让细胞发生转化。在黑色素瘤中，BRAFV600E（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRAF，其中第600位的缬氨酸被谷氨酸所取代）表达与神经嵴发育特征的异常表达一致，表明神经嵴状态可能与致癌能力有关。获得这种状态并产生致癌能力的机制尚不清楚。

原理

在发育过程中，神经嵴细胞产生黑素母细胞，然后进一步分化为黑素细胞。利用斑马鱼转基因和人类多能干细胞模型的组合，我们评估了这三种细胞状态对BRAFV600E的致癌反应。我们用这些模型来确定为什么某些细胞状态更容易形成肿瘤。

结果

我们对斑马鱼进行改造，在p53-/-背景下用sox10启动子、mitfa启动子或tyrp1启动子来驱动BRAFV600E的表达。这使得癌基因分别在神经嵴细胞、黑素母细胞或黑素细胞阶段激活。在神经嵴和黑素母细胞阶段接受癌基因突变的斑马鱼有效形成了肿瘤，而黑素细胞相对具有抵抗力。

为了将这些结果扩展到人类细胞，我们开发出一种人类多能干细胞（hpSC）衍生的肿瘤模型。hpSC可以分化为神经嵴细胞、黑素母细胞和黑素细胞。我们用基因打靶来引入致癌的BRAFV600E，并失活这些细胞中的肿瘤抑制因子RB1、Tp53和p16。与斑马鱼上的结果相似，在皮下移植到NSG小鼠后，人类黑素细胞对恶性转化相对具有抵抗力，而神经嵴细胞和黑素母细胞则容易形成肿瘤。

对这些细胞（带有或不带BRAFV600E）进行RNA测序，我们发现神经嵴细胞和黑素母细胞对癌基因有强烈的转录反应，而尽管磷酸化细胞外信号调节激酶（pERK）的激活相同，但黑素细胞几乎没有变化。这表明，这些细胞之间存在着内在的差异，决定了它们如何对致癌损伤做出反应。

通路分析显示，在容易形成肿瘤的神经嵴和黑素母细胞中，几种染色质修饰酶显著上调，包括读取器、书写器和橡皮擦（ATAD2、BpTF、BAZ1A、EZH2等）。这就提出了一种假设：与黑素细胞相比，神经嵴细胞和黑素母细胞具有更高的转录可塑性。进一步的研究表明，染色质修饰因子ATAD2在黑色素瘤患者中通常扩增或过度表达，并且与预后较差相关。

体外，在hpSC来源的黑素细胞中表达ATAD2形成了更像祖细胞的表型，而ATAD2的抑制会损害神经嵴分化。体内，ATAD2足以赋予黑素细胞致癌能力，并能够在这些抵抗力更强的细胞中形成黑色素瘤。我们发现ATAD2与SOX10形成蛋白复合物，SOX10是神经嵴发育所需的关键转录因子。ATAC-seq、RNA-seq和Cut&Run分析表明，ATAD2促进SOX10发育靶基因以及MApK通路相关基因的表达。总之，这些都能够对BRAFV600E这样的癌基因产生强烈的转录反应。

结论

总的来说，这些数据表明致癌能力是由癌基因（如BRAFV600E）、谱系特异性转录因子（如SOX10）和调控发育的染色质修饰因子（如ATAD2）共同介导的。这些数据表明，黑色素瘤的起源可能不是单一的细胞，而是取决于这些因素在不同背景或解剖位置的相对水平。除了黑色素瘤，这些因素的具体组合在每种类型的肿瘤中也许并不相同。未来进一步研究调控其表达的机制，有望发现治疗上可靶向的因子。

###

Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma

SCIENCE 3 Sep 2021 Vol 373, Issue 6559

DOI: 10.1126/science.abc1048