《Cell Stem Cell》小细胞群在触发沉默的遗传性MDS病例中起着重要作用

在美国，多达18.7万人正在应对骨髓增生异常综合征(MDS)，这种疾病破坏了骨髓产生健康血细胞的能力。

在大多数情况下，MDS是由人一生中血液干细胞的突变引起的。这些患者出现贫血、疲劳和其他并发症，典型的MDS诊断年龄为70岁及以上。然而，约2%至5%的MDS患者出生时就有突变，使他们易于患上某种形式的MDS，但即使他们直到60岁才会出现症状。

2016年，其他科学家记录了患有这种遗传形式的成人MDS的人在DDX41基因中有共同的突变，但尚不清楚这些突变起了什么作用。现在，辛辛那提儿童癌症和血液疾病研究所的专家领导的一项研究，发表在2021年9月1日的《Cell Stem Cell》上，解释了它的重要性。

他们的发现是基于大量的工作，以开发一种更准确的人类MDS小鼠模型，该模型由DDX41突变引起。这种疾病的一个重要方面似乎依赖于细胞在其DDX41基因的另一个副本中获得额外的突变，从而产生具有两个DDX41突变的血液干细胞。

研究小组推断，这些在患者骨髓中相对稀少的细胞，可能会间接影响骨髓的其余部分，并引发异常的血液生成。这样，这个小细胞群可能成为MDS的驱动因素。他们的发现表明，针对这些小细胞群可能导致一种治疗，以预防某些MDS病例。

该研究的资深作者Daniel Starczynowski博士说:“基本上，这些罕见的细胞有助于创造一个被污染的骨髓环境，而这反过来又允许其他具有MDS相关基因突变的干细胞茁壮成长。没有这些触发细胞的存在，骨髓可能会像患者一生中一样正常地制造血细胞。”

虽然本研究的重点是MDS，但不同突变组合的细胞之间类似类型的串扰可能在其他疾病中发挥作用。

Starczynowski说:“据我们所知，这是第一个证据，证明遗传的或新生的MDS可以由骨髓中的一小撮疾病修饰克隆介导。”

MDS是什么?

骨髓增生异常综合征包括一组损害骨髓功能的疾病。约75%的病例发生在60岁以上的人群中，但该病也影响儿童和年轻人。根据MDS基金会的数据，大约三分之一的MDS病例发展为急性髓系白血病(AML)。

有时MDS是癌症放疗或化疗的副作用。有些病例可能与有毒环境接触或罕见的遗传性疾病如范可尼贫血有关。然而，在大多数情况下，MDS的病因仍不清楚。

晚期MDS患者需要骨髓移植。不进行骨髓移植的平均存活率约为6年，但一些患者可能在几个月内因骨髓衰竭而死亡。

检测无声触发器

Starczynowski和他的同事已经研究MDS很多年了。在从该领域的其他研究中了解到DDX41基因的遗传突变与MDS相关后，该团队开始开发小鼠模型，希望对基因突变有更多的了解。

“具有这种额外DDX41突变的细胞并不构成骨髓的大部分。事实上，很难让这种突变组合的细胞生长，”该研究的第一作者Tim Chlon博士说。“一旦我们意识到这些细胞在患者骨髓中很少见，我们就认为这些细胞和骨髓中其他细胞之间发生的串扰可能在疾病发病中发挥了作用。”

小鼠实验显示，在DDX41基因的两个副本中都发生突变的血液干细胞，其制造新蛋白质的机制(称为核糖体)有缺陷。这阻止了干细胞的增殖和形成正常数量的新血细胞。由于这些细胞不能有效繁殖，它们本身不会导致骨髓衰竭，但它们会影响骨髓中的其他细胞，导致无效的血细胞生成。

这一过程可能有助于解释为什么这部分MDS患者在病情突然发作之前能感觉完全正常，直到成年后期。

下一个步骤

研究小组计划进一步研究，以确定靶向具有轻微克隆性DDX41突变的细胞是否会改变小鼠模型中MDS的进程，如果成功，可能会导致潜在的人类药物开发。

这一发现也可能成为其他研究的跳板，以寻找潜在被忽视的小细胞群和它们更丰富的追随者之间的类似的串扰。

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10.1016 / j.stem.2021.08.004