弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)和伦敦大学学院(University College London, UCL)的研究人员研究了在运动神经元疾病中，蛋白质是如何在脑细胞的错误部位积聚的，并证明了在某些情况下，如何有可能逆转这种情况。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，通常被称为运动神经元疾病，是一种渐进性的致命疾病，影响大脑和脊髓的神经细胞，导致肌肉失去控制，患者越来越瘫痪，失去说话、进食和呼吸的能力。

在97%的ALS病例中，一种常见的现象是，参与RNA调控的蛋白质(RNA结合蛋白)从运动神经元的细胞核异常聚集到周围的细胞质中。

发表在《大脑通讯》(Brain Communications)杂志上的一项新研究(“VCp突变运动神经元的TDp-43和FUS误发音被VCp D2 ATpase域的药理学抑制逆转”)表明，研究人员在实验室中使用了肌萎缩性侧索硬化症患者捐赠的皮肤细胞培养的运动神经元，证明了逆转三种RNA结合蛋白的错误定位是可能的。捐献细胞的患者都有一种叫做VCp的酶突变。这种突变只出现在一小部分ALS病例中。

“RNA结合蛋白已被证明在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的发病机制中发挥关键作用。valosin蛋白(VCp/p97)突变导致ALS，并表现出RNA结合蛋白(RBps)的标志性核-胞质定位错误。然而，VCp的哪些突变机制呢?导致rbp错误定位的原因仍未完全解决，”研究人员写道。

“为了解决这个问题，我们使用了人类诱导的多能干细胞衍生的携带VCp突变的运动神经元。我们首先证明了在肉瘤/脂肪肉瘤(FUS)中融合的交互反应dna结合蛋白43 (TDp-43)和在VCp中富含脯氨酸和谷氨酰胺的剪接因子(SFpQ)的核-胞质比率降低。突变体运动神经元。通过进一步分析，我们还发现这些rbp在运动神经元神经元本身存在错误定位。为了解决VCp D2 ATpase结构域功能改变导致RBp错误定位的假设，我们在控制运动神经元中使用了药物抑制该结构域，发现这并不能概括RBp错误定位的表型。

“然而，在VCp?突变的运动神经元不仅能部分重新定位来自神经突的SFpQ，还能有力地逆转TDp-43和FUS的错误定位。综上所见，D2 atp酶在VCp?突变的人类运动神经元驱动TDp-43和FUS的错误定位。我们的数据提出了一个有趣的可能性，即利用VCp D2 atp酶抑制剂治疗?VCp-related ALS。”

蛋白质异常定位

研究小组发现，当VCp酶发生突变时，这些蛋白质的异常位置可能会导致其活性增加。重要的是，当研究人员在患病细胞中阻断这种酶的活动时，细胞核和细胞质之间的蛋白质分布就会恢复到正常水平。他们使用的抑制剂与目前正在进行II期癌症试验的药物类似，也可以阻断VCp的活性。

克里克大学人类干细胞和神经变性实验室的博士后贾斯敏·哈利博士说:“证明一种化学物质可以逆转肌萎缩性侧索硬化症的一个关键特征是非常令人兴奋的。”“我们证明，这种方法对三种关键的RNA结合蛋白有效，这很重要，因为它表明它也可以用于其他疾病表型。”需要更多的研究来进一步调查这一点。我们需要看看这是否可能逆转ALS的其他病理特征，以及其他ALS疾病模型。”

正如同一小组最近在《大脑》杂志上发表的第二项研究中所看到的，试图了解ALS疾病机制的工作正在进行。科学家们研究了内含子保留转录本，这是通常被剪接的RNA片段，在ALS患者中也从细胞核移动到细胞质。通过分析患病的运动神经元中的RNA，他们在细胞质中发现了超过100种内含子保留转录本。

朱利亚·泰扎克(Giulia Tyzack)博士是《?人类干细胞和神经变性实验室?“我们对在ALS患者细胞中发现的不同内含子保留转录本的数量感到非常惊讶，这些转录本离开细胞核，进入细胞质。我们没想到会观察到这种程度。”

雅各布·尼夫斯博士是人类干细胞和神经变性实验室的科学家，他补充说:“想象一下这里发生了什么，我们可以考虑在电影院看一部电影。”“通常情况下，我们不会在整部电影中看到广告，但如果出了什么问题，这些广告可能会突然出现在奇怪和意想不到的地方。这些保留的内含子有点像这些异常的广告中断。”

科学家们认为细胞质中内含子保留转录本的收集可能是吸引RNA结合蛋白进入细胞质的一个因素，尽管还需要更多的研究来证实这一点。

“我们的两篇论文共同展示了实验室科学是如何促进我们对这种复杂和毁灭性疾病的理解的，并为未来可能开发出有效的治疗方法提供了一些保证。”里基·帕塔尼博士(Rickie patani)说。人类干细胞和神经变性实验室?他是伦敦大学学院皇后广场神经学研究所的教授，也是国家神经和神经外科医院的神经学家顾问。