霍华德·休斯医学研究所的化学教授、研究员威尔弗雷德·范德东克说:“当你被粪肠杆菌感染时，与那些不能产生溶细胞素的细菌相比，你死亡的几率会增加5倍。”“细胞溶解素是一种重要的分子，自20世纪30年代以来就为人所知，我们的实验室直到2013年才确定了细胞溶解素的结构。”

令人担忧的是，粪肠杆菌对万古霉素具有耐药性，万古霉素是治疗细菌感染的最后手段。通过了解细胞溶解素如何影响细胞，研究人员希望阻止其产生，并减少致命感染的数量。

细胞溶解素由两个亚基组成，cyll“和cyls，”这两个亚基以前已经被证明可以杀死哺乳动物和细菌细胞。亚基的结构是在被称为大环的环的帮助下稳定下来的，大环钉住末端，防止结构展开。为了了解它们是如何工作的，研究人员替换了这两个亚基中的每个氨基酸，以确定哪些氨基酸是重要的。

“在对氨基酸残基进行突变后，我们对每个突变体进行了纯化和测试，看看它们是否具有抗菌活性，或者是否能溶解兔子的血细胞，”这篇论文的第一作者、范德东克实验室的研究生伊姆兰·拉赫曼(Imran Rahman)说。“我们发现两个亚基中的大环化对两种活性都很重要。”

此外，研究人员发现cyll“包含一个同样重要的铰链区域。拉赫曼说，铰链包含三个连续的甘氨酸残基，如果我们删除它们，cyll“变得非常不稳定，我们无法再纯化它。”

这些残基帮助cyll“在两种不同的形状之间转换:折叠刀和可以跨越细菌膜的细长形状。”“当它变长时，亚基可以在膜上制造孔，我们认为这就是甘氨酸残基的活性需要的原因，”van der Donk说。

研究人员对确定溶细胞素的靶点很感兴趣。“这些分子是不寻常的，因为不像我们目前的抗生素，它们与大的细胞目标结合，这些结合小分子，似乎利用它们在膜上制造洞，”范德东克说。“我们不知道他们的目标是什么，我们正在努力找到他们。”

Journal Reference:

Imran R. Rahman, Alondra Sanchez, Weixin Tang, Wilfred A. van der Donk. Structure–Activity Relationships of the Enterococcal Cytolysin. ACS Infectious Diseases, 2021; DOI: 10.1021/acsinfecdis.1c00197