值得注意的是,对人类来源的神经元的研究结果证实了之前和新的实验的结果,即在具有相同基因变体的基因工程人类神经元中,神经素1 (NRXN1)缺失,神经递质释放和突触信号也出现了同样的重大减少。NRXN1是突触上的一种蛋白质编码基因,突触是连接两个神经细胞进行有效沟通的细胞连接点。

这两项针对人类来源和工程人类神经元的研究还发现了CASK水平的增加,CASK是一种与nrxn1结合的蛋白,它与基因表达的变化有关。

分子神经科学家pak ChangHui说:“丢失一个神经蛋白1基因的副本在某种程度上有助于这些精神分裂症患者的病因学或疾病机制。”他是马萨诸塞大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学助理教授,也是发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究的主要作者。“它会导致神经交流的缺陷。”

帕克很快补充说,尽管这种单基因突变使人们面临精神分裂症、自闭症、图雷特综合症和其他神经精神疾病的风险,“最终,我们不知道是什么导致了精神分裂症。这种变体让我们深入了解精神分裂症患者的细胞通路会受到什么影响,并为研究这种生物学提供了线索。”

当她进行大部分研究时,帕克正在斯坦福大学托马斯Südhof实验室工作。托马斯是一名神经科学家,因帮助奠定包括神经递质释放在内的大脑化学分子基础而获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。

该研究团队从NRXN1缺失的精神分裂症患者身上获得了细胞样本,这些患者将样本捐赠给了一个用于精神疾病遗传研究的国家生物储存库。pak和同事们将参与者的样本转化为干细胞,然后将它们转化为功能神经元进行研究。“我们把这些细胞倒回去,就像时光机一样——这些病人的大脑在早期是什么样子的,”pak解释说。

斯坦福大学(Stanford)、罗格斯大学(Rutgers University)和富士公司(FUJIFILM)的实验室分别参与了神经元的生成和分析。为了与人类来源的神经元相比较,pak和他的团队还从胚胎干细胞中创造了人类神经元,使它们少一个NRXN1基因的拷贝。之前,他们已经注意到人工制造的人类神经元存在神经递质损伤,并对患者来源的神经元是否也会有同样的发现感兴趣。

帕克说:“很高兴看到生物学上的一致发现,这些患者的神经蛋白1缺失确实会扰乱他们的神经元突触通信。其次,无论谁做实验,这在不同的部位都是可重复的。”

值得注意的是,研究人员没有在类似NRXN1缺失的工程小鼠神经元中发现同样的神经递质释放减少和其他效应。“这表明,这种表型有一个人类特有的组成部分。与其他生物相比,人类神经元尤其容易受到这种基因的伤害,这增加了研究人类细胞系统中人类突变的价值。”pak说。

能够重现这些结果是开发能更好地治疗精神分裂症药物的关键。“所有的工作都是在不同的地点盲目进行的。我们不仅想了解生物学,还想在确保这些发现的严谨性和可重复性的游戏中处于领先地位,”pak说。“我们向该领域展示了如何做到这一点。”

pak和她的团队目前正在pak实验室继续研究,该实验室得到了国家心理健康研究所为期五年的225万美元的资助。科学家们正在使用最新的干细胞和神经科学方法来探索精神分裂症和其他神经精神疾病中突触功能障碍的分子基础。

Journal Reference:

ChangHui pak, Tamas Danko, Vincent R. Mirabella, Jinzhao Wang, Yingfei Liu, Madhuri Vangipuram, Sarah Grieder, Xianglong Zhang, Thomas Ward, Yu-Wen Alvin Huang, Kang Jin, philip Dexheimer, Eric Bardes, Alexis Mitelpunkt, Junyi Ma, Michael McLachlan, Jennifer C. Moore, pingping Qu, Carolin purmann, Jeffrey L. Dage, Bradley J. Swanson, Alexander E. Urban, Bruce J. Aronow, Zhiping p. pang, Douglas F. Levinson, Marius Wernig, Thomas C. Südhof. Cross-platform validation of neurotransmitter release impairments in schizophrenia patient-derived NRXN1-mutant neurons. proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (22): e2025598118 DOI: 10.1073/pnas.2025598118