在6月18日发表在《科学》(Science)杂志上的一项研究中，研究人员发现了巨噬细胞(先天免疫系统中的抗感染细胞)内的一种关键分子机制，它决定了这些细胞是否可以被训练，以及训练的效果如何。他们的发现可能有助于为未来有针对性的增强免疫系统功能的策略铺平道路。

“就像士兵或运动员一样，先天免疫细胞可以通过过去的经验训练而变得更擅长对抗感染，”该研究的主要作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院感染性疾病临床助理教授程群(音)说。然而，他指出，研究人员此前观察到，在免疫训练方面，一些经验似乎比其他经验更好。“这一惊人的发现促使我们更好地理解控制这一过程的规则。”

免疫训练是否发生取决于细胞DNA的包裹方式。例如，在人类细胞中，细胞核必须容纳超过6英尺的DNA，而细胞核很小，肉眼是看不见的。为了实现这一壮举，DNA被紧紧包裹在染色体中。

加州大学洛杉矶分校微生物学教授、定量和计算生物科学研究所所长、资深作者亚历山大·霍夫曼(Alexander Hoffmann)说，只有选定的DNA区域是暴露的和可接近的，而且只有那些可接近区域中的基因能够做出反应和对抗感染。

然而，通过向巨噬细胞引入刺激物(例如，来自微生物或病原体的物质，如疫苗)，以前压缩的DNA区域就可以被打开。霍夫曼说，这种解包暴露了新的基因，使细胞能够做出更积极的反应，本质上是训练细胞对抗下一次感染。

新的研究揭示了巨噬细胞中一个关键免疫信号分子NFκB，确定这种基因的展开和暴露是否发生。此外，研究人员还报道，NFαB本身是由引入巨噬细胞的细胞外刺激的精确类型决定的。

“重要的是，我们的研究表明，先天免疫细胞只能在某些刺激下变得更具攻击性，而不是其他刺激，”Cheng说。“这种特异性对人类健康至关重要，因为适当的训练对有效抗击感染很重要，但不适当的训练可能会导致过多的炎症和自身免疫，从而造成重大损害。”

NFκB帮助免疫细胞识别入侵的威胁。当免疫细胞上的受体检测到威胁性的外部刺激时，它们会激活NF细胞内的B分子。NF的动态κB——随着时间的推移，它如何表现——形成了一种类似于摩尔斯电码的语言，通过这种语言，它向DNA传递外部威胁的身份，并告诉它哪些基因可以准备战斗。

具体的“字”这个代码NFκB用来告诉DNA展开是取决于NFκ在受到刺激后，B在8小时或更长时间内呈振荡或稳定状态。振荡NFκB在巨噬细胞的细胞核内形成，然后进入细胞质，然后循环回到细胞核，就像一个摇摆的钟摆。非振荡，或稳定，NFκB进入细胞核并在那里停留几个小时。

利用先进的显微镜技术，研究人员跟踪了NF从健康小鼠的骨髓中提取巨噬细胞中的B，追踪分子动力学如何在几种不同刺激下发生变化。他们发现NF?B成功地训练巨噬细胞——解开DNA并暴露新的抗感染基因——只有在刺激诱导非振荡NF?B的活动。

“很长一段时间以来，我们直觉地知道，NFκB振荡与否一定很重要，但只是不知道是怎么回事，”Cheng说。“这些结果对于理解免疫细胞的语言来说是一个真正的突破，了解这种语言将帮助我们‘破解’系统，提高免疫功能。”

霍夫曼说，研究人员还能够用数学模型模拟这种训练过程，他们收集到的预测性理解可能有助于未来精确定向的训练免疫工程。他的实验室的一个关键目标是建立免疫调节系统的数学模型，以便在精准医疗中使用预测模拟。

程先生在霍夫曼的指导下，通过加州大学洛杉矶分校的内科科学家专业培训和高级研究(STAR)项目获得了博士学位。

Hoffmann和Cheng预计，这项研究将激发更多的研究，包括对免疫细胞训练不当导致的人类疾病的调查，优化免疫训练以对抗感染的策略，以及补充现有疫苗方法的方法。

霍夫曼说:“这项研究表明，加州大学洛杉矶分校和大卫·格芬医学院的研究人员之间的合作，可以产生有益于人类健康的创新和有影响力的科学。”

Journal Reference:
1.Quen J. Cheng, Sho Ohta, Katherine M. Sheu, Roberto Spreafico, Adewunmi Adelaja, Brooks Taylor, Alexander Hoffmann. NF-κB dynamics determine the stimulus specificity of epigenomic reprogramming in macrophages. Science, 2021; 372 (6548): 1349 DOI: 10.1126/science.abc0269