研究人员不是通过纠正导致肌肉衰弱的基因缺陷，而是通过靶向同一信号通路中的另一种蛋白质，将小鼠从肌肉衰弱疾病引起的早期死亡中解救出来。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的一项新研究发现，抗体治疗不仅能将幼鼠从一种先天性肌无力（CM）中解救出来，而且还能逆转成年鼠的疾病复发。

这项研究于6月23日在线发表在《Nature》杂志上，揭示了CM病因的新细节，更好的理解指导了研究小组的治疗性抗体治疗设计。

在目前的研究中，患有CM型的小鼠没有发育出神经肌肉连接突触，然而必要的神经肌肉连接能够触发包括呼吸在内的运动所需的肌肉收缩，因此这些小鼠出生后不久就会死亡。患有CM的人类新生儿通常能存活下来，但面临严重的终身肌无力。少数可用的治疗方法只能部分缓解症状。

“据我们所知，我们的研究是第一个通过靶向治疗成功对抗致命的先天性缺陷的研究，通过一种鼓励突变基因下游蛋白质作用的抗体来恢复突触的形成，”主要作者、纽约大学兰根健康学院斯基尔贝尔研究所和神经科学与生理学系教授Steven J. Burden博士说。

“虽然我们采用这一策略针对一组罕见的神经肌肉疾病，但研究结果揭示了治疗更常见疾病的新方法，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脊髓性肌萎缩症和自身免疫性重症肌无力，”他补充道。

需要深厚的知识

过去的研究将许多CM病例与一种叫做Dok7的基因的遗传错误联系起来，Dok7编码一种对突触形成至关重要的蛋白质。Dok7是一种连接到关键酶肌肉特异性激酶（muscle-specific kinase，MuSK）的衔接蛋白。MuSK是1993年由Burden实验室发现的，在过去的二十多年里，许多实验室对其进行了研究。

Dok7一旦附着在MuSK上，就会被修饰，从而在Dok7中出现新的附着位点，导致对神经肌肉突触的构建至关重要的其他蛋白质的募集。此外，Burden实验室和其他人过去的研究表明，Dok7不仅是MuSK的靶标，而且是MuSK的刺激剂，有助于保持MuSK的活性。

Dok7基因中最常见的致病突变产生一种异常的、较短形式的Dok7蛋白。过去的理论认为，这种常见的突变是通过去除Dok7的一部分以及其他蛋白质的附着位点而导致CM，从而阻止构建神经肌肉突触的细胞机制的组装。然而，目前的研究小组确定，这种常见的CM形式并不是由于Dok7附着位点的丢失造成的，而是因为Dok7的缩短版本产生的量略低。因此，没有足够的Dok7来激活MuSK。

随着令人惊讶的CM机制的阐明，研究小组利用他们对MuSK的理解，设计出增强MuSK作用的合成抗体。研究的目的是了解这种抗体是否能拯救Dok7突变的小鼠。研究人员说，工程抗体被广泛用作治疗手段，这比通过基因治疗向肌肉细胞补充健康的Dok7蛋白更为实用。

基于团队对MuSK生物学的深入了解，研究作者Shohei Koide博士，纽约大学兰贡分校健康和生物化学与分子药理学系perlmutter癌症中心教授等同事们设计了一种策略来寻找只附着在小鼠和人MuSK正确区域的抗体，以便在不阻断MuSK正常功能的情况下激活MuSK。

研究小组发现了几种这样的抗体，包括一种名为X17的抗体，这种抗体能挽救神经肌肉突触的形成，并逆转DOK7 CM小鼠的运动缺陷和早期致死性。大多数抗体处理过的小鼠都长成了可生育的成年。此外，当研究小组退出抗体治疗后，成年小鼠复发并表现出运动障碍，而通过重新开始抗体治疗，这些问题得到了逆转。

据作者说，研究结果表明，他们的治疗方法不仅在发育过程中首次形成突触时拯救了突触，而且还逆转了成年动物的突触功能障碍。他们说，他们的最终目标将是治疗儿童和成人先天性肌无力。

原文检索：Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia

（生物通：伍松）