对癌症的研究受到细胞转化成为临床可检测阈值的限制。然而，恶性肿瘤的最初阶段在组织学上是不可见的，因为该过程起源于一个细胞。在这个早期阶段，一个所谓的“种子细胞”获得了一个初始的促癌突变，也被称为“first oncogenic hit”，同时被正常组织完全包围。

为了克服这种检测障碍，奥地利科学院分子生物技术研究所的Bon-Kyoung Koo和剑桥大学的Benjamin D. Simons 教授领导的一组研究人员开发了一个实验室系统，剖析迄今为止无法监测的癌前步骤。

这一重要成果公布在Nature杂志上。

寻找癌症的根源

“随着深度靶向 DNA 测序等技术的进步，研究人员注意到正常组织中已经存在与癌症相关的突变，这非常可怕！”Bon-Kyoung Koo说。

由于大多数人类癌症类型起源于上皮细胞，因此Koo决定建立一个遗传模型来检查小鼠肠道中第一次致癌转化的影响。研究团队将这个遗传模型称为“Red2Onco”，这是一种多色标记技术，可以跟踪单个突变细胞的肿瘤发生起始。通过 Red2Onco，该团队发现突变细胞为其邻近的非突变细胞创造了一个敌对的环境，并大量解除了小鼠肠道组织中正常干细胞生态位的调节。

“这是迄今为止我们尝试过的最令人兴奋的方法！”Bon-Kyoung Koo 说。

致癌因素

使用 Red2Onco，该团队能够研究由两个独立的“first oncogenic hit”引发的机制。这些分别是已知原癌基因 KRAS 和 pI3K 的突变，被称为促癌因素，会导致恶性肿瘤。

令他们惊讶的是，研究人员发现，即使发生这样的第一次hit，突变的癌前细胞或“种子细胞”也会对其邻居产生负面影响：周围的正常组织失去其干细胞，这反过来有利于致癌突变干细胞及其后代的领土扩张。

剑桥大学Simons教授解释说：“通过这种‘场转化’（field transformation，生物通注）过程，突变细胞对肠道组织的定植增加了进一步hit的机会，这可能反过来导致癌症。”

该研究的第一作者，Gurdon 研究所的Min Kyu Yum说：“致癌突变细胞通过分泌信号因子直接影响其野生型邻居的命运行为，并通过共享组织环境的诱导变化间接影响 ，使用比较单细胞分析和类器官培养方法，我们能够分析介导细胞串扰的分子机制”。

癌细胞侵袭影响可以被抑制

作者分析，抑制来自致癌突变体 BMp（骨形态发生蛋白）信号可以减轻对正常干细胞的“负面影响”。 “除了能够检测肿瘤发生的早期事件外，我们的发现还为针对细胞串扰机制的干预策略铺平了道路，”Min Kyu Yum 总结道。

（生物通：万纹）

原文检索：

Yum MK, Han S et al., "Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche", Nature 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-03605-0. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03605-0