艾滋病毒感染是如何使脑白质萎缩的

人们很早就知道艾滋病毒携带者大脑中白质的流失。与神经元的细胞体组成的“灰质”不同，白质是由一种叫做髓磷脂的脂肪物质组成的，髓磷脂包裹神经元，提供保护并帮助它们快速有效地传递信号。白质减少与运动和认知障碍有关。

宾夕法尼亚大学(University of pennsylvania)和费城儿童医院(Children’s Hospital of philadelphia, CHOp)的一个团队早期的工作发现，抗逆转录病毒疗法(ART)——许多艾滋病毒感染者每天使用的一套救命药物——可以减少白质，但尚不清楚病毒本身是如何导致这种损失的。

在一项使用人类和啮齿类动物细胞的新研究中，该团队已经确定了一个详细的机制，揭示了艾滋病病毒是如何阻止一种叫做少突胶质细胞(oligodendrocytes)的制造髓磷脂的脑细胞成熟的，从而阻碍了白质的产生。当研究人员使用一种化合物阻止这一过程时，这些细胞再次能够成熟。

这项研究发表在《神经胶质》杂志上。

“即使艾滋病毒感染者的疾病控制通过抗逆转录病毒药物,他们仍有病毒存在于他们的身体,所以本研究出来的兴趣了解艾滋病毒感染本身影响白质,”凯利Jordan-Sciutto说,潘教授牙科医学院的研究和文章的第二作者。“通过了解这些机制，我们可以采取下一步措施，保护艾滋病毒感染者免受这些影响。”

“当人们想到大脑时，他们想到的是神经元，但他们通常不会想到白质，它是如此重要，”Judith Grinspan说，他是CHOp的一名研究科学家，也是该研究的另一名资深合著者。“但很明显，髓鞘形成在生命的各个阶段都起着关键作用:在婴儿期，在青春期，很可能也在成年学习阶段。”我们对这种生物学了解得越多，就越能防止白质流失及其造成的危害。”

Jordan-Sciutto和Grinspan已经合作了好几年来阐明ART和HIV是如何影响大脑的，特别是Grinspan研究的重点少突胶质细胞。他们之前对抗逆转录病毒药物的研究表明，常用药物会破坏少突胶质细胞的功能，减少髓磷脂的形成。

在目前的研究中，他们的目标是分离出HIV对这一过程的影响。Lindsay Roth最近在宾夕法尼亚大学生物医学研究生研究小组获得了博士学位，并与Jordan-Sciutto和Grinspan一起完成了博士后研究。在她的领导下，这项研究从观察人类巨噬细胞开始，这是HIV感染的主要细胞类型之一。

科学家们假设，HIV病毒对大脑的影响是通过这些免疫细胞的活动间接产生的，因为病毒不感染神经元或少突胶质细胞。为了进一步了解这可能是如何具体影响白质的，研究人员提取了感染了艾滋病毒的巨噬细胞生长的液体，并将其应用于大鼠少突胶质细胞前体细胞(成熟为少突胶质细胞)。虽然这种治疗没有杀死前体细胞，但它确实阻止了前体细胞成熟为少突胶质细胞。髓磷脂的产生随后也减少了。

“被病毒感染的免疫细胞会分泌有害物质，这些有害物质通常针对入侵的有机体，但也可以杀死附近的细胞，如神经元，或阻止它们分化，”Grinspan说。“所以下一步是要弄清楚分泌的是什么导致了少突胶质细胞的这种影响。”

研究人员有了继续研究的线索:谷氨酸，一种神经递质，已知当它达到高水平时会产生神经毒性。“如果你有太多的谷氨酸，你就有大麻烦了，”Grinspan说。果然，当研究人员在将生长介质转移到少突胶质细胞前，使用一种化合物来钝化感染hiv的巨噬细胞的谷氨酸水平时，这些细胞能够成熟为少突胶质细胞。结果表明，被感染的巨噬细胞分泌的谷氨酸是导致前体细胞“卡”在未成熟状态的罪魁祸首。

然而，研究人员怀疑可能还有另一种机制:综合应激反应。这种反应整合了来自四种不同的信号通路的信号，从而导致基因表达的改变，这些改变可以保护细胞免受压力的影响，或者在压力过大时促使细胞死亡。Jordan-Sciutto的实验室早些时候的研究发现，在与HIV感染相关的认知障碍患者中，整合应激反应在其他类型的脑细胞中被激活，所以该团队也在少突胶质细胞中寻找它的参与。

事实上，他们发现证据表明，在少突胶质细胞前体细胞的培养中，整合应激反应被激活。

利用这些信息和他们对谷氨酸的发现，“林赛能够将这两种东西联系在一起，”乔丹-休托说。她证明了hiv感染的巨噬细胞分泌谷氨酸，谷氨酸通过激活一个被一种叫做pERK的酶控制的途径来激活综合应激反应。“如果你阻断了谷氨酸，你就阻止了综合应激反应的激活，”Jordan-Sciutto说。

为了进一步研究这些发现，并可能测试新的药物靶点，以解决艾滋病相关的认知障碍，该团队希望使用一个特征良好的艾滋病感染大鼠模型。

“HIV是一种人类疾病，所以很难建模，”Grinspan说。“我们想知道，与过去使用的其他模型相比，这个模型是否能更准确地概括人类疾病。”

通过追踪这个动物模型中的白质，并将其与HIV患者的成像研究进行比较，他们希望能更好地了解造成白质流失的因素。他们对在CHOp接受治疗的一群青少年特别感兴趣，因为青少年是艾滋病感染率上升的群体。

最终，研究人员希望从治疗药物中辨别病毒的影响，以便更好地评估每种药物的风险。

Jordan-Sciutto说:“当我们让人们接受抗逆转录病毒疗法时，尤其是儿童或青少年，了解这样做的影响是很重要的。”“抗逆转录病毒药物可能会阻止在中枢神经系统中建立病毒库，这很好，但我们也知道，这些药物会造成伤害，尤其是对白质。

她说:“当然，我们不能忘记生活在美国以外的3700万艾滋病毒感染者，他们可能无法像这里的病人那样获得抗逆转录病毒药物。”“我们也想知道如何帮助他们。”

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