“保护性”抗氧化蛋白竟会加重炎症
5月20日发表的一项最新研究表明,一种对细胞内的自由基具有重要保护作用的蛋白质,在释放到细胞外时反而会引发破坏性炎症,激活免疫细胞,加重中风后的损伤,东京都医学科学研究所的Takashi Shichita及其同事于2021年发表在《pLOS》杂志上。
蛋白质DJ-1在细胞内起作用,清除称为自由基的危险分子碎片。它被认为是通过减少老化神经元内的氧化应激来防止神经退行性变;实际上,编码DJ-1基因的失活突变会导致一种形式的帕金森病(由于这个原因,DJ-1也被称为pARK7)。
当一个细胞破裂时,它的内容物会释放到周围环境中,某些释放的分子,被称为DAMps(损伤相关的分子模式)作为警报信号来激活炎症过程,包括吸引巨噬细胞来清除损伤。在低水平和短时间内,大脑中的炎症是有益的。但是当损伤范围很广时,比如中风,炎症会导致问题而不是解决问题。
作者制备脑匀浆,然后按分子量分离其中的蛋白质。他们之前已经证明,一个在15到25千道尔顿之间的子集含有DMAp活性。在这里,他们通过质谱鉴定了该亚群中的候选蛋白质,产生纯化的蛋白质,然后将它们添加到培养的巨噬细胞中。
其中一种蛋白质是DJ-1,它促进巨噬细胞中炎症细胞因子的上调。研究人员发现,这种效应是由巨噬细胞表面的Toll样受体相互作用引起的,而巨噬细胞表面的Toll样受体是介导炎症激活的膜蛋白。为了进一步证实DJ-1的促炎作用,研究小组发现其DAMp活性依赖于蛋白质三维结构的两个关键部分的存在;改变这些可以消除这种影响。最后,他们发现在小鼠模型中,死亡细胞释放出DJ-1,敲除或用抗体阻断DJ-1,可减少中风造成的损伤。
“细胞外DJ-1是一种以前未知的致炎物质,”Shichita说,“DJ-1可能是预防炎症和神经退行性疾病进展的治疗干预的一个假定靶点。”
Shichita博士指出,“DJ-1作为神经元中的一种细胞保护抗氧化蛋白已被彻底研究。然而,我们在这里证明了细胞外释放的DJ-1在缺血性中风后引发神经毒性炎症。缺血神经元内DJ-1对氧化应激的反应增强,但如果缺血应激导致坏死细胞死亡,DJ-1则被动释放到细胞外空间。释放的DJ-1与浸润的髓细胞中的Toll样受体2(TLR2)和TLR4相互作用,引发缺血后炎症,导致缺血性中风的病理恶化。因此,细胞外DJ-1是一种以前未知的炎性DAMp,可能是预防炎症和神经退行性疾病进展的治疗干预的靶点。”
原文检索:Koutarou Nakamura, Seiichiro Sakai, Jun Tsuyama, Akari Nakamura, Kento Otani, Kumiko Kurabayashi, Yoshiko Yogiashi, Hisao Masai, Takashi Shichita. Extracellular DJ-1 induces sterile inflammation in the ischemic brain. pLOS Biology, 2021; 19 (5): e3000939 DOI: 10.1371/journal.pbio.3000939