利用基因疗法使天生失聪的人能够听到，这项工作就像在完成一幅复杂的拼图。俄勒冈州立大学的研究人员近日发现了拼图中的关键一块。

这项工作是围绕着内耳蛋白otoferlin展开的。otoferlin的突变与严重的先天性听力损失有关，这是一种常见类型的耳聋，患者几乎听不到任何声音。

俄勒冈州立大学的生物化学和生物物理学副教授Colin Johnson表示：“在很长一段时间内，otoferlin都被认为是那种‘一招鲜’的蛋白质。许多基因会有各种不同的作用，但otoferlin基因似乎只有一个功能，那就是在内耳的感觉毛细胞中编码声音信息。它的微小突变会导致人们严重失聪。”

常规版本的otoferlin基因太大，无法包装到用于分子治疗的递送载体中，因此，研究团队正在研究另一个截短版本的基因。

由研究生Aayushi Manchanda领导的研究表明，截短的版本需要包含基因中的一段跨膜结构域，其原因是是出乎意料的：没有跨膜结构域，感觉细胞就会成熟得很慢。

Johnson说：“这是令人惊讶的，因为众所周知otoferlin有助于编码声音信息，但从未被认为与感觉细胞的发育有关。”

这项成果于5月12日发表在《Molecular Biology of the Cell》杂志上。

Johnson实验室的科学家多年来一直在研究otoferlin分子。2017年，他们发现了该基因的一种截短形式，可以在编码声音信息中起作用。

为了测试截短版本的基因是否需要包含otoferlin的跨膜结构域，研究人员引入了一个突变，将斑马鱼的跨膜结构域截短。

斑马鱼是一种小型淡水物种，从一个细胞变成一条游鱼需要大约五天的时间。斑马鱼在分子、基因和细胞水平上与人类有着惊人的相似之处，这意味着斑马鱼的许多发现与人类直接相关。斑马鱼的胚胎是透明的，很容易在少量水中培养。

研究人员表示：“我们发现，跨膜结构域的缺失导致感觉毛细胞产生的otoferlin减少，而且毛细胞活性也下降。这种突变还延迟了感觉细胞的成熟，这是令人惊讶的。总的来说，结果表明跨膜结构域必须包含在任何基因治疗载体中。”

在分子水平上，他们发现，跨膜结构域的缺失会导致otoferlin不能正确地将充满神经递质的突触囊泡连接到细胞膜上，从而导致神经递质释放减少。

Manchanda表示：“我们的研究表明，otoferlin将囊泡固定在细胞膜上的能力是在声音编码过程中释放神经递质的关键机制。”

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Aayushi Manchanda, Josephine A. Bonventre, Sean M. Bugel, paroma Chatterjee, Robyn Tanguay, Colin p. Johnson. Truncation of the otoferlin transmembrane domain alters the development of hair cells and reduces membrane docking. Molecular Biology of the Cell, 2021; mbc.E20-10-0657 DOI: 10.1091/mbc.E20-10-0657